Apoyo y recursos

En varios estudios muy amplios se examinaron la incidencia y el espectro de las segundas neoplasias malignas (SNM) en los sobrevivientes de cáncer infantil, para quienes el riesgo acumulado 20 años después del tratamiento varía entre 3 y 10%, y es entre 3 y 20 veces más grande que lo esperado en la población general. La magnitud del riesgo y el tipo de segundo cánceres difieren sustancialmente en función de la neoplasia maligna primaria; el tipo, las dosis y las combinaciones de tratamiento recibidos, y la presencia de predisposiciones genéticas.[1] Se identificó una serie de factores de riesgo relacionados con el tratamiento. En particular, la radioterapia se relaciona con la aparición tanto de tumores sólidos como de leucemia. Para los tumores sólidos, este riesgo parece ser más alto cuando exposición ocurre a una edad temprana y aumenta con la dosis total de radiación y el intervalo de tiempo después de la irradiación.[1-3] Los fármacos alquilantes, platinos y los inhibidores de la topoisomerasa II están relacionados con la aparición de leucemias.[2-13] Se sabe que las epipodofilotoxinas aumentan el riesgo de contraer leucemia secundaria y que las antraciclinas también pueden aumentar este riesgo después del tratamiento de tumores sólidos.[14] Los segundos cánceres más comúnmente notificados en sobrevivientes de cáncer infantil son cánceres de mama, tiroides y óseos, y mielodisplasia y leucemia mieloide aguda relacionada con el tratamiento (t-MDS/LMA). t-MDS/LMA se asoció con sustancias quimioterapéuticas específicas, como los alquilantes y los inhibidores de la topoisomerasa II.[3,6] Se observa una relación dependiente de la dosis con los alquilantes, que causan normalmente t-SMD/LMA después de latencias de 5 a 10 años. Las anomalías citogenéticas en el agente alquilante relacionado con t-SMD/LMA compromete en forma característica los cromosomas 5 o 7. Clásicamente, el t-SMD/LMA asociado con exposición a inhibidores de la topoisomerasa II tiene una latencia más corta, ninguna fase displásica previa y anomalías citogenéticas que afectan el cromosoma 11q23. Mientras el riesgo de padecer tumores sólidos continúa en ascenso con el aumento del seguimiento, el riesgo de t-SMD/LMA se estabiliza después de 5 a 10 años.[14]

En un análisis de SMN realizado en el marco del Childhood Cancer Survival Study (CCSS), que excluyó a pacientes con retinoblastoma, la razón de incidencia estandarizada (RIE) fue de 6,4, la incidencia a los 20 años de 3,2% y el exceso de riesgo absoluto de 1,88 tumores por 1.000 años de seguimiento de pacientes. El riesgo de SNM fue elevado para todos los diagnósticos de cáncer infantil primario, observándose la RIE más baja para el linfoma no Hodgkin (3,2) y la más elevada para el linfoma de Hodgkin (9,7). Se observó riesgo elevado de contraer leucemia secundaria, linfoma, tumores del sistema nervioso central, sarcomas de tejidos blandos y óseos, melanoma y cáncer de mama y tiroides, con la RIE notificada más baja para el linfoma (1,5) y las más altas para el cáncer de mama (16,2) y el sarcoma óseo (19,1). En análisis multivariados ajustados por exposición a la radiación, las RIE se relacionaron independientemente con el género femenino, la edad temprana en el momento del diagnóstico de cáncer infantil, el diagnóstico de cáncer infantil del linfoma de Hodgkin o del sarcoma de tejidos blandos y la exposición a alquilantes.[2] El CCSS también informó sobre una relación entre el polimorfismo genético en el M1 glutatione-S-transferasa (GSTM1), glutatione-S-transferasa T1 (GSTT1) y XRCC1, y la susceptibilidad a la radioterapia relacionada con las SNM en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin infantil.[15] El riesgo de leucemia parece nivelarse a los 10 ó 15 años después de la terapia, mientras que el riesgo de segundos tumores sólidos aumenta con el seguimiento continuado, desconociéndose aún el riesgo de por vida.[2,3,12] La complejidad de los factores de riesgo asociados con neoplasias malignas secundarias se ilustra en un informe reciente sobre sarcomas secundarios en los sobrevivientes de cáncer infantil en los que el riesgo aumentó por la radioterapia, dosis más altas de antraciclinas o agentes alquilantes, un antecedente de otras neoplasias secundarias y un diagnóstico primario de sarcoma.[16]

En varios estudios se examinó el riesgo de SNM en los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin, en quienes la incidencia de cáncer secundario de la mama y la tiroides es particularmente alta.[17] Los sobrevivientes de linfoma de Hodgkin también corren tienen mayor riesgo de contraer leucemias, sarcomas o melanomas, cáncer de pulmón, de glándula tiroides y gastrointestinal secundarios. Las pacientes tratadas con radiación dirigida al manto por linfoma de Hodgkin antes de los 30 años de edad están en un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama relacionado con la radiación, en comparación con aquellas tratadas en su vida adulta. Las sobrevivientes de linfoma de Hodgkin también pueden tener mayor riesgo de neoplasias malignas secundarias que no son de mama.[1,18] Aunque estos datos indican un riesgo mayor para las sobrevivientes, aun después de tomar en cuenta el cáncer de mama, hay otros estudios que no demuestran esta relación. Esta variación en los datos ilustra las complejidades de los análisis que se relacionan con la selección de la población y las diferencias en el tratamiento administrado. Mientras que el género no es un aspecto efecto homogéneo entre los estudios, el diagnóstico a una edad más temprana y el tratamiento de la enfermedad recidivante, se relacionan uniformemente con un mayor riesgo.[2-5,8,9,12,19-22]

En varios estudios se notificó una relación entre el tratamiento del neuroblastoma y la aparición de SNM. Los sobrevivientes de neuroblastoma tratados con alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II, (131)I-metaiodobenzilguanidina [(131) I-MIBG], platinos, radiación o ambas, tienen un aumento de riesgo de contraer segundas leucemias, trastornos de la médula ósea (por ejemplo, síndrome mielodisplásico), así como algunos tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de mama y cáncer de la tiroides).[2,23-27] Los pacientes sometidos a un trasplante de médula ósea tienen un riesgo de contraer SNM, sobre todo tumores sólidos. Este aumento del riesgo acrecentado se observó hasta 20 años después de un trasplante.[28]

Hasta que se sepa más sobre la fisiopatología de las SNM y la variación interindividual de la susceptibilidad, las estrategias preventivas de enfoque específico son limitadas. En el futuro, se debe informar a los niños que recibieron radiación o fármacos quimioterapéuticos sobre los efectos carcinógenos conocidos y asegurarse de que los examine con regularidad un profesional de la salud familiarizado con sus tratamientos y riesgos, y capaz de evaluar temprano y correctamente los signos y los síntomas.

Predisposición genética al cáncer

Los pacientes pueden estar en riesgo de contraer SNM en virtud de un síndrome de predisposición al cáncer que también los puso en riesgo de contraer su cáncer primario. Esta población limitada debe recibir educación, orientación y vigilancia extraordinarias por su predisposición genética al cáncer.[29] Este grupo incluye a los niños con la forma genética de retinoblastoma. En estos pacientes, el riesgo de SNM se acerca a 50% a los 50 años del tratamiento si recibieron radioterapia de haz externa y a 25% a los 50 años del tratamiento si no recibieron previamente tratamiento con radioterapia.[30,31] Los datos de los Países Bajos demuestran el espectro de segunda neoplasias malignas que pueden presentar en este entorno; en forma más notable, los cánceres epiteliales (pulmón, vejiga urinaria y mama) además de la presentación ya conocida de sarcomas. En este informe, la incidencia acumulada de cualquier segunda neoplasia maligna 40 años después de tratamiento para el retinoblastoma se acercó 30%.[32] La neurofibromatosis también aumenta el riesgo de contraer neoplasias adicionales, algunas no relacionadas con el tratamiento.[33,34] Se puede esperar que los niños con síndrome de Li-Fraumeni o con síndromes similares al Li-Fraumeni sufran de cáncer de mama a temprana edad, sarcoma y otros cánceres.[35,36] Como el hepatoblastoma y los fibromas se relacionaron con poliposis coli familiar, se debe examinar a los niños con estos tumores para averiguar si tienen el gen de la poliposis (APC) y someterlos a exámenes de detección de cáncer de colon, según proceda.[37,38]

Para lograr una comprensión completa de la patogénesis de las SNM, es necesario realizar más estudios sobre los riesgos adicionales o los efectos protectores en pacientes tratados causados por exposición ambiental, influencias alimentarias y exposición a virus. Los estudios genéticos, como la investigación de polimorfismos en los genes que codifican el metabolismo xenobiótico y las enzimas reparadoras del ADN, pueden proporcionar información valiosa sobre las interacciones entre el genotipo y el medio ambiente, y la susceptibilidad interindividual. Los estudios de la enfermedad de Hodgkin que realiza el Children's Oncology Group están abordando estos temas.[39]

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