Propósito de este sumario del PDQ
Información general

Descripción general del linfoma de Hodgkin infantil Epidemiología Biopatología Presentación clínica

Clasificación celular y correlaciones biológicas

Linfoma de Hodgkin clásico Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular

Factores pronósticos en el linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia
Estadificación y evaluación diagnóstica

Estadificación pretratamiento         Subclasificación de los estadios         Estadio I         Estadio II         Estadio III         Estadio IV Evaluación de la respuesta temprana a la quimioterapia Reevaluación al final de la quimioterapia

Enfoque del tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin

Quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia Radioterapia para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin         Consideraciones de volumen         Dosis de radiación         Consideraciones técnicas         Función actual de la LD-IFRT en el linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia Estrategias de tratamiento aceptadas para pacientes pediátricos y adolescentes recién diagnosticados con linfoma de Hodgkin         Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular Estrategias de tratamiento en la investigación clínica del linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia         Hodgkin linfoma clásico de riesgo bajo         Linfoma de Hodgkin clásico de riesgo intermedio         Linfoma de Hodgkin de riesgo alto         Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular en estadio temprano Ensayos clínicos en curso

Linfoma de Hodgkin evolutivo, primario y recidivante en niños y adolescentes

Ensayos clínicos en curso

Efectos tardíos del tratamiento del linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia

Toxicidad gonadal masculina Infertilidad femenina Anomalías de la tiroidea Toxicidad cardiaca Neoplasias malignas secundarias

Obtenga más información del NCI
Modificaciones a este sumario (09/19/2008)
Información adicional

Propósito de este sumario del PDQ

Este sumario del PDQ con información sobre el cáncer para profesionales de la salud, provee información integral con base en la información científica disponible que ha sido revisada por expertos en el tratamiento del linfoma de Hodgkin infantil. El Consejo Editorial sobre Tratamientos Pediátricos del PDQ ¹ revisa y actualiza regularmente este sumario a medida que es necesario.

Este sumario contiene información sobre los siguientes aspectos:

• Incidencia y síntomas presentes.
• Clasificación celular y correlatos biológicos.
• Pronósticos.
• Estadificación y evaluación diagnóstica.
• Opciones de tratamiento.
• Efectos del tratamiento tardío.

El propósito de este sumario es servir como fuente de información y ayuda para el médico que atiende a los pacientes pediátricos de cáncer. No provee pautas o recomendaciones formales para la toma de decisiones relacionadas con la atención de la salud.

Algunas de las referencias bibliográficas de este sumario están acompañadas por un grado de comprobación científica. Estas designaciones tienen el propósito de ayudar al lector a evaluar la solidez de los hechos científico-estadísticos que sustentan el uso de una intervención específica o enfoque. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema formal de jerarquización de la medicina factual ² para establecer las designaciones del grado de comprobación. Con base en la solidez de los datos probatorios, las opciones de tratamiento se describen como “estándar” o “bajo evaluación clínica”. Estas clasificaciones no deben utilizarse como base para determinar reembolsos.

Este sumario está disponible en inglés ³ y también en una versión para pacientes ⁴ escrita en lenguaje menos técnico.

Información general

El Instituto Nacional del Cáncer suministra los sumarios informativos del PDQ sobre tratamientos del cáncer pediátrico como un servicio al público, a fin de aumentar la información científica sobre esta afección y ponerla al alcance de los profesionales de la salud, los pacientes y el público.

El cáncer en niños y adolescentes es poco frecuente. Los niños y adolescentes que padecen de cáncer deben ser enviados a centros médicos que cuenten con un equipo multidisciplinario de especialistas en esta enfermedad con experiencia en el tratamiento de los tipos de cáncer que se presentan en la niñez y la adolescencia. Este enfoque de equipo multidisciplinario incorpora la pericia del médico de atención primaria, subespecialistas en cirugía pediátrica, radiooncólogos, oncólogos y hematólogos pediátricos, especialistas en rehabilitación, personal de enfermería pediátrica especializado y trabajadores sociales, entre otros, para garantizar que los niños reciban un tratamiento, apoyo terapéutico y rehabilitación que les permita una supervivencia y calidad de vida óptimas. (Para obtener información específica sobre los cuidados médicos de apoyo para niños y adolescentes con cáncer, consultar los sumarios del PDQ sobre Cuidados médicos de apoyo ⁵.)

Las pautas para los centros de cáncer pediátrico y su función en el tratamiento de los pacientes pediátricos con cáncer han sido establecidos por la American Academy of Pediatrics.[1] En estos centros pediátricos para el tratamiento del cáncer se cuenta con ensayos clínicos para la mayoría de los tipos de cáncer que afectan a niños y adolescentes, y se ofrece la posibilidad de participar en estos ensayos a la mayoría de los pacientes y las familias. Los ensayos clínicos diseñados para niños y adolescentes con cáncer generalmente comparan un tratamiento potencialmente mejor con el tratamiento actualmente aceptado como estándar. Gran parte del avance en la identificación de tratamientos curativos para los cánceres infantiles se ha logrado a través de ensayos clínicos. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos en curso, consultar el portal de Internet del NCI ⁶.

En décadas recientes, se ha notado una dramática mejoría en la supervivencia de niños y adolescentes con cáncer. Los sobrevivientes de cáncer tanto niños como adolescentes, necesitan un seguimiento cercano ya que los efectos secundarios de la terapia anticáncer pueden persistir o reaparecer meses o años después del tratamiento. (Para recibir información específica sobre la incidencia, tipo y monitoreo de los efectos tardíos en niños y adolescentes sobrevivientes de cáncer, consultar el sumario del PDQ sobre Efectos tardíos del tratamiento anticanceroso en la niñez ⁷.)

El linfoma de Hodgkin infantil es una de los pocos neoplasmas malignos pediátricas que comparte aspectos de su biología y evolución natural con un cáncer en adultos. Cuando los enfoques para el tratamiento infantil se diseñaron según los utilizados en adultos, se manifestaron morbilidades sustanciales (inhibición del crecimiento osteomuscular principalmente) a raíz de las dosis de radiación inaceptablemente altas. De este modo, se formularon estrategias nuevas para emplear la quimioterapia y la radioterapia de dosis más bajas. Aproximadamente de 90% a 95% de los niños con linfoma de Hodgkin pueden curarse, lo cual permite concentrar la atención en concebir un tratamiento no mórbido para estos pacientes. Los programas de tratamiento actuales utilizan un enfoque adaptado a los riesgos para los pacientes que reciben quimioterapia con fármacos múltiples, ya sea con radiación de dosis baja dirigida al campo afectado o sin esta. Los factores pronósticos que se utilizan para determinar la intensidad de la quimioterapia incluyen el estadio, la presencia o ausencia de síntomas B o una enfermedad con gran masa tumoral. La opción de omitir la radiación luego de la quimioterapia se toma solo en casos de pacientes que logran una respuesta completa a la quimioterapia inicial.

El linfoma de Hodgkin comprende 6% de los cánceres infantiles. En los Estados Unidos, la incidencia del linfoma de Hodgkin está relacionada con la edad y es mayor entre los 15 y los 19 años de edad (29 por millón por año). Los niños entre 10 y 14 años de edad, entre 5 y 9 años de edad y entre 0 y 4 años de edad tienen tasas aproximadamente tres veces más altas, ocho veces más altas y 30 veces más altas, respectivamente.[2] En los países que no son miembros de la Unión Europea, la tasa es similar en adultos jóvenes, pero la incidencia en la niñez es mucho más alta.[3,4] La proporción hombre—mujer varía considerablemente por edad en la población pediátrica. Entre los niños menores de 5 años se observa un fuerte predominio masculino (H/M = 5,3 ) y entre niños de 15 a 19 años de edad se observa un ligero predominio femenino (H/M = 0,8).[5] Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms (ICCC II) ⁸Lymphomas and reticuloendothelial neoplasms (ICCC II) ⁸ En los Estados Unidos, los niños y los adolescentes tienen un riesgo más alto de padecer de linfoma de Hodgkin en familias de mayores ingresos y cuyos padres tienen mayor grado de educación académica. La incidencia del linfoma de Hodgkin es menor en las familias con muchos niños.[4]

El linfoma de Hodgkin se caracteriza por un número variable de células gigantes multinucleadas características (células de Reed-Sternberg [R-S]) o variantes de las células mononucleares grandes (células linfocíticas e histológicas [L & H]) en un medio inflamatorio. Este medio inflamatorio comprende linfocitos pequeños, histiocitos, histiocitos epitelioides, neutrófilos, eosinófilos, células plasmáticas y fibroblastos en proporciones diferentes, según el subtipo histológico. Se ha demostrado de manera concluyente que las células R-S y las células L & H representan una población clonal. Casi todos los casos de linfoma de Hodgkin se originan en células B centrogerminales preapoptóticas que no pueden sintetizar la inmunoglobulina.[6,7] La célula R-S parece ser resistente a los estímulos apoptóticos. La desregulación del factor de trascripción nuclear NFkB en las células R-S explica la resistencia a la apoptosis.

El material genético del virus de Epstein-Barr (VEB) se puede detectar en las células R-S de algunos pacientes con linfoma de Hodgkin. La positividad al VEB se observa con mayor frecuencia en tumores con histología de celularidad mixta y casi nunca se ve en pacientes con histología de predominio linfocítico.[8-12] La positividad al VEB es más común en niños menores de 10 años [8,12] en comparación con los adolescentes y los adultos jóvenes.[9,10] La incidencia de la positividad de las células tumorales del VEB para el linfoma de Hodgkin en los países industrializados es de 15% a 25% en adolescentes y adultos jóvenes.[11-13] En los países en vías de desarrollo, se observa una tasa muy alta de histología de celularidad mixta en el linfoma de Hodgkin infantil y estos casos son, por lo general, positivos para el VEB (aproximadamente 90%). La condición serológica del VEB no es un factor pronóstico para la supervivencia sin complicaciones en los pacientes de linfoma de Hodgkin pediátrico y de adultos jóvenes.[8,11-14] Los pacientes con antecedentes de mononucleosis infecciosa serológicamente comprobada tienen cuatro veces más riesgo de contraer linfoma de Hodgkin VEB-positivo; estos pacientes no tienen un aumento del riesgo de contraer linfoma de Hodgkin VEB-negativo.[15] Si bien es poco frecuente, este linfoma puede ser familiar.

Aproximadamente 80% de los pacientes se presentan con adenopatía indolora, generalmente en la región supraclavicular o cervical. Los ganglios agrandados son generalmente firmes y tienen una textura gomosa. La enfermedad mediastínica está presente en alrededor del 75% de los adolescentes y jóvenes adultos, y puede ser asintomática. En contraste, solo alrededor de 35% de los niños jóvenes con linfoma de Hodgkin tienen presentación mediastínica, lo que en parte refleja la tendencia de estos pacientes a tener ya sea celularidad mixta o histología de predominio linfocítico. Aproximadamente 25% de los pacientes pueden tener síntomas sistémicos como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso, que son secundarios a la liberación de linfoquinas y citocinas por las células R-S. Alrededor del 20% de los pacientes tendrá una masa mediastínica de gran volumen (cuyo diámetro máximo es mayor a un tercio del diámetro del tórax o un nodo o agregado nodal más grande de 10 cm). Aproximadamente 80% a 85% de los niños y los adolescentes con linfoma de Hodgkin tiene afectados solo los ganglios linfáticos o el bazo (estadios I–III). El 15% a 20% restante de los pacientes tendrá compromiso extranodal no contiguo (estadio IV). Los sitios más comunes de compromiso extranodal son el pulmón, el hígado, los huesos y la médula ósea.[16,17]

Bibliografía

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14. Herling M, Rassidakis GZ, Vassilakopoulos TP, et al.: Impact of LMP-1 expression on clinical outcome in age-defined subgroups of patients with classical Hodgkin lymphoma. Blood 107 (3): 1240; author reply 1241, 2006.  [PUBMED Abstract]
    
    
15. Hjalgrim H, Askling J, Rostgaard K, et al.: Characteristics of Hodgkin's lymphoma after infectious mononucleosis. N Engl J Med 349 (14): 1324-32, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
16. Nachman JB, Sposto R, Herzog P, et al.: Randomized comparison of low-dose involved-field radiotherapy and no radiotherapy for children with Hodgkin's disease who achieve a complete response to chemotherapy. J Clin Oncol 20 (18): 3765-71, 2002.  [PUBMED Abstract]
    
    
17. Rühl U, Albrecht M, Dieckmann K, et al.: Response-adapted radiotherapy in the treatment of pediatric Hodgkin's disease: an interim report at 5 years of the German GPOH-HD 95 trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys 51 (5): 1209-18, 2001.  [PUBMED Abstract]
    
    

Clasificación celular y correlaciones biológicas

El linfoma de Hodgkin se divide en dos clases patológicas amplias:[1,2]

• Linfoma de Hodgkin clásico.
• Linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (LHPLN).

El linfoma de Hodgkin clásico se divide en cuatro subtipos:

• Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos (LHCRL).
• Linfoma de Hodgkin con esclerosis nodular (LHEN).
• Linfoma de Hodgkin con celularidad mixta (LHCM).
• Linfoma de Hodgkin con depleción linfocitaria (LHDL).

Estos subtipos se definen de acuerdo con el número de células de Reed-Sternberg (R-S), las características del medio inflamatorio y la presencia o la ausencia de fibrosis.

El sello distintivo del linfoma de Hodgkin clásico es la célula R-S.[3] Esta es una célula gigante binucleada o multinucleada que suele caracterizarse por un núcleo bilobulado, con dos nucleolos grandes, lo cual confiere a las células una apariencia de ojo de búho. Una característica llamativa es la rareza (aproximadamente 1%) de la célula R-S maligna en especimenes y el infiltrado celular reactivo abundante de linfocitos, macrófagos, granulocitos y eosinófilos. Las células R-S o de Hodgkin en general no expresan antígenos de las células B como CD45, CD19 y CD79A. Casi todos los pacientes expresan CD30 y aproximadamente el 70% de los pacientes expresa CD15. El CD20 se expresa aproximadamente en el 5% a 10% de los casos.[4-6] Las células R-S muestran activación constitutiva de la vía del factor nuclear k B, el cual puede evitar la apoptosis y contribuir a la supervivencia. La mayoría de los casos de linfoma de Hodgkin clásico se caracteriza por expresión de los receptores del factor de necrosis tumoral (R-FNT) y sus ligandos, así como una producción desequilibrada de citocinas y quimiocinas Th2. La activación de los R-FNT resulta en activación constitutiva del factor nuclear k B.[7]

Las características histológicas y los síntomas clínicos del linfoma de Hodgkin se han atribuido al gran número de citocinas, quimiocinas y productos de la familia R-FNT [8] secretadas por las células R-S. La interleucina-5 puede ser responsable por la eosinofilia en la LHCM y la transformación del factor de crecimiento β para la fibrosis en el subtipo LHEN.

• En los Estados Unidos, la histología del LHEN representa aproximadamente 85% de los casos de linfoma de Hodgkin en niños mayores y adolescentes, pero solo 50% de casos en niños más pequeños. Este subtipo se distingue por la presencia de bandas colagenosas que dividen el ganglio linfático en nódulos, los cuales, a menudo, contienen una variante de la célula R-S llamada célula lacunar. Algunos patólogos subdividen la esclerosis nodular en dos subgrupos (EN-1 y EN-2) de acuerdo con la cantidad de células R-S presentes.



• En los Estados Unidos, la histología del LHCM es más común en niños más pequeños que en adolescentes o en adultos. En un estudio del Children's Cancer Group (CCG, por sus siglas en inglés), el LHCM constituyó el 30% de los casos en niños menores de 10 años. Las células R-S son frecuentes en un entorno de células reactivas normales abundantes (linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e histiocitos). Este subtipo puede confundirse con el linfoma no Hodgkin.



• El LHCRL puede tener un aspecto nodular, pero el análisis inmufenotípico permite trazar una distinción entre esta forma de linfoma de Hodgkin y la enfermedad de predominio linfocítico nodular.[9] Las células del LHCRL expresan CD15 y CD30 mientras que el LHPLN casi nunca expresa CD15.

Esta clase patológica de linfoma de Hodgkin se caracteriza por células grandes con núcleos polilobulados, conocidas como células palomitas de maíz. Estas células expresan antígenos de las células B como CD19, CD20, CD22 y CD79A, y son negativas para CD15. Pueden expresar o no CD30. Los oncógenos OCT-2 y BOB.1 se expresan en el NLPHL pero no en las células de pacientes con linfoma de Hodgkin clásico.[10] Si bien puede haber subtipos difusos con células linfocíticas e histiocíticas contra un fondo difuso compuesto de células T reactivas, una distinción confiable del linfoma no Hodgkin es problemática.[11] Además, un subtipo puramente difuso sería clasificado como linfoma de células B grandes difuso o linfoma de células B rico en células T. Aún los NLPHL pueden ser difícil de distinguir de la transformación evolutiva de los centros germinales y el linfoma de células B rico en células T.[12] El NLPHL es más común en niños menores de 18 años.[13] En el estudio CCG 5942, el NLPHL constituyó aproximadamente el 18% de los casos de niños menores de 10 años y 8% de los casos de niños de 10 años o más. Aproximadamente 80% de estos pacientes fueron varones.[14] Los pacientes con NLPHL en general presentan enfermedad localizada no macrocítica y muy pocas veces hay compromiso del mediastino.[13] Casi todos los pacientes son asintomáticos.

Bibliografía

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9. Anagnostopoulos I, Hansmann ML, Franssila K, et al.: European Task Force on Lymphoma project on lymphocyte predominance Hodgkin disease: histologic and immunohistologic analysis of submitted cases reveals 2 types of Hodgkin disease with a nodular growth pattern and abundant lymphocytes. Blood 96 (5): 1889-99, 2000.  [PUBMED Abstract]
   
   
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11. Boudová L, Torlakovic E, Delabie J, et al.: Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma with nodules resembling T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma: differential diagnosis between nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma and T-cell/histiocyte-rich B-cell lymphoma. Blood 102 (10): 3753-8, 2003.  [PUBMED Abstract]
    
    
12. Kraus MD, Haley J: Lymphocyte predominance Hodgkin's disease: the use of bcl-6 and CD57 in diagnosis and differential diagnosis. Am J Surg Pathol 24 (8): 1068-78, 2000.  [PUBMED Abstract]
    
    
13. Hall GW, Katzilakis N, Pinkerton CR, et al.: Outcome of children with nodular lymphocyte predominant Hodgkin lymphoma - a Children's Cancer and Leukaemia Group report. Br J Haematol 138 (6): 761-8, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    
14. Mauz-Körholz C, Gorde-Grosjean S, Hasenclever D, et al.: Resection alone in 58 children with limited stage, lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma-experience from the European network group on pediatric Hodgkin lymphoma. Cancer 110 (1): 179-85, 2007.  [PUBMED Abstract]
    
    

Factores pronósticos en el linfoma de Hodgkin en la infancia y la adolescencia

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica ².)

A medida que el tratamiento del linfoma de Hodgkin ha mejorado, ha disminuido la importancia de los factores que influyen en el resultado. No obstante, varios factores continúan repercutiendo en el éxito y la elección de la terapia. Estos factores están interrelacionados en el sentido de que el estadio de la enfermedad, el volumen y el grado de malignidad biológica son generalmente codependientes. Lo que complica aún más la identificación de los factores pronósticos es que su uso para determinar la agresividad del tratamiento. Por ejemplo, en un informe del ensayo multicéntrico germano austríaco DAL-HD-90, la enfermedad macrocítica no fue un factor pronóstico para los resultados de un análisis multivariado. Sin embargo, en este estudio se administraron dosis de refuerzo para aquellos pacientes con enfermedad residual después de la quimioterapia, lo cual pudo empañar la importancia de la enfermedad macrocítica en el momento de la presentación.[1] Esto resalta la complejidad en la determinación de factores pronósticos.

Los factores previos al tratamiento que se relacionan con un resultado adverso en uno o más estudios incluyen el estadio avanzado de la enfermedad, la presencia de síntomas B, la enfermedad voluminosa, la extensión extranodal, el sexo masculino y la tasa de sedimentación elevada de los eritrocitos. Se examinan aquí ejemplos de estudios multiinstitucionales seleccionados. En el estudio GPOH-95 del Grupo Alemán de Oncología y Hematología Pediátrica (GPOH, por sus siglas en inglés), los síntomas B, la histología y el sexo masculino fueron factores pronósticos adversos para la supervivencia sin complicaciones en un análisis multivariable.[2] En 320 niños con linfoma de Hodgkin estadificado clínicamente y que fueron tratados en el consorcio Stanford-St. Jude-Dana Farber Cancer Institute, los factores sexo masculino, enfermedad en estadio IIB, IIIB o IV, recuento de glóbulos blancos de 11.500 mm³ o más y hemoglobina menos de 11,0 g/dl resultaron ser factores pronósticos significativos, en cuanto a una supervivencia global sin enfermedad inferior y supervivencia sin enfermedad y supervivencia en general. El pronóstico se relacionó también con el número de factores adversos.[3] En el estudio CCG-5942, la combinación de síntomas B y enfermedad macrocítica estuvo relacionada con resultados inferiores.[4]

Hay cierta polémica en torno a que si la histología constituye un factor pronóstico importante.[5] Los marcadores séricos que se han relacionado con un resultado adverso incluyen molécula-1 de adhesión celular vascular soluble,[6] factor de necrosis tumoral,[7] CD30 soluble,[8] β-2 microglobulina,[9] transferrina, y concentración sérica IL-10.[10] Concentraciones altas de caspasa 3 en células de Reed-Sternberg (R-S) han sido relacionadas con un resultado favorable.[11]

La rapidez de la respuesta a los ciclos iniciales de quimioterapia parece ser también importante en el pronóstico y se utiliza en los entornos de investigación para determinar el tratamiento posterior.[12-14] La exploración por medio de la tomografía con emisión de positrones (TEP) está siendo evaluada como método para evaluar la respuesta temprana en el linfoma de Hodgkin pediátrico. La afinidad de la fluorodeoxiglucosa (FDG)-TEP luego de dos ciclos de quimioterapia para el linfoma de Hodgkin en adultos, ha mostrado predecir el fracaso del tratamiento y la supervivencia sin evolución.[15,16][Grado de comprobación: 2Diii][17] Son necesarios más estudios para evaluar la magnitud del efecto pronóstico con regímenes quimioterapéuticos diferentes y para determinar si se pueden lograr mejores resultados al alterar la estrategia terapéutica con base en la respuesta temprana a la gammagrafía con TEP.

Si bien los factores pronósticos continuarán cambiando a causa de la estratificación de riesgo y de la elección del tratamiento, parámetros como estadio de la enfermedad, volumen, sintomatología sistémica y respuesta temprana a la quimioterapia seguirán probablemente siendo importantes para el resultado. No obstante, con la adaptación creciente del tratamiento a los factores pronósticos y la respuesta terapéutica, debe disminuir la repercusión de estos parámetros en el resultado general.

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Estadificación y evaluación diagnóstica

La estadificación y la evaluación del estado de la enfermedad se llevan a cabo en el momento del diagnóstico y se vuelve a realizar temprano en el transcurso de la quimioterapia y al final de la misma.

El estadio es un factor crítico determinante para seleccionar el tratamiento. La evaluación inicial del niño con linfoma de Hodgkin incluye la anamnesis, el examen físico, el diagnóstico anatómico por imaginología (incluso radiografías de tórax; gammagrafías por tomografía computarizada [TC] del tórax, el abdomen y la pelvis; imaginología funcional que incluya las gammagrafías por tomografía con emisión de positrones [TEP]),[1-3] y pruebas de laboratorio. Las radiografías del tórax póstero-anterior y lateral continúan siendo importantes dado que el criterio para la linfadenopatía mediastínica voluminosa se define por el coeficiente de la medida de los ganglios linfáticos mediastínicos con la medida máxima de la cavidad torácica en una radiografía de tórax vertical; las razones mediastínicas de 33% o más se consideran voluminosas. Las gammagrafías por TC ayudan a delinear la condición de los grupos de ganglios linfáticos intratorácicos (incluso del hilio y el ángulo cardiofrénico), el parénquima pulmonar, el pericardio, la pleura y la pared torácica, y demuestran anomalías en aproximadamente la mitad de los pacientes con radiografías de tórax sin características notables. La definición por TC del compromiso de los tejidos intratorácicos debido a la enfermedad dictará a menudo un tratamiento más radical que el que se administraría de otro modo. La diferenciación entre el timo normal (o hiperplásico) y los ganglios puede ser problemática en los niños. En pacientes con enfermedad en estadio avanzado (estadio III o IV) o síntomas (fiebre, pérdida de peso o sudores nocturnos), se debe realizar una biopsia de médula ósea.[4] Las gammagrafías por TEP son confiables para evaluar el compromiso óseo. El estadio se determina mediante prueba anatómica de enfermedad haciendo una gammagrafía por TC junto con un estudio funcional mediante imaginología. La sospecha de lesión anatómica que es TEP-negativa no se debe considerar como compromiso, a menos que se demuestre mediante biopsia. En la estadificación, se deben desestimar las áreas TEP-positivas que no correspondan a una lesión anatómica (mediante examen clínico o gammagrafía por TC). Los procedimientos de imaginología funcional (gammagrafía con TEP con fluorodeoxiglucosa TEP-[FDG]) son sensibles para determinar los sitios afectados inicialmente, en particular en el cuello y el mediastino. Las gammagrafías con TEP pueden ser particularmente útiles para mostrar áreas del bazo o el hueso de las que no se sospecha compromiso. La TEP-FDG tiene ventajas sobre el galio-67 porque la gammagrafía es un procedimiento que se completa en un día y tiene resolución más alta, mejor dosimetría y menor actividad intestinal.[1] La TEP-FDG es actualmente el procedimiento de imaginología funcional recomendado para la estadificación inicial.[5,6]

Los pacientes con masas mediastínicas grandes están en riesgo de paro cardíaco o respiratorio durante la anestesia general o la sedación profunda.[7-10] Si bien esto es menos factible que sea problemático en el linfoma de Hodgkin que en el linfoma no Hodgkin, es esencial planificar adecuadamente el enfoque quirúrgico. Después de una evaluación fisiológica y radiográfica minuciosa del paciente, se debe utilizar el procedimiento menos invasor para establecer el diagnóstico del linfoma. Si fuera posible, el diagnóstico se debe establecer mediante biopsia de los ganglios linfáticos. No se recomienda la citología por aspiración sola por la falta de tejido estromal, el pequeño número de células presentes en el espécimen y la dificultad de clasificar el linfoma de Hodgkin en uno de los subtipos. En los casos para los que la anestesia general supone un riesgo, se considerar debe realizar una TC o una biopsia central de aguja guiada por ecografía. Este procedimiento suele realizarse con sedación leve y anestesia local. La mediastinoscopía, la mediastinotomía anterior o la toracoscopía son los procedimientos preferidos ante el fracaso de otras modalidades diagnósticas para establecer el diagnóstico. Raramente se indica una toracotomía formal para el diagnóstico del linfoma de Hodgkin. Si no se pudiese realizar un procedimiento operacional diagnóstico debido al riesgo de la anestesia general o la sedación profunda, y si no es factible una biopsia de aguja, se debe considerar entonces realizar un tratamiento prequirúrgico con radioterapia localizada. Dado que el tratamiento preoperatorio puede obstaculizar un diagnóstico tisular certero, se debe obtener una biopsia de diagnóstico tan pronto como se piense que se pueden atenuar los riesgos de la anestesia o la sedación profunda.

La clasificación en estadios utilizada en la actualidad para el linfoma de Hodgkin fue adoptada en la Conferencia de Ann Arbor celebrada en 1971 [11] y revisada en 1989.[12]

El linfoma de Hodgkin puede subclasificarse en categorías A y B: A es para aquellos pacientes asintomáticos y B para aquellos pacientes con cualquiera de los siguientes síntomas específicos:

• Pérdida no explicada de más del 10% del peso corporal en los seis meses anteriores al diagnóstico.



• Fiebre no explicada, con temperaturas superiores a 38 ° C durante más de tres días.



• Sudoración nocturna copiosa.

La enfermedad extralinfática a raíz de la extensión directa de una región afectada de los ganglios linfáticos se designa E. La enfermedad extralinfática puede causar confusión en la estadificación. Por ejemplo, a designación E no es apropiada para los casos de enfermedad diseminada o de enfermedad extralinfática difusa (por ejemplo, gran efusión pleural con citología positiva para el linfoma de Hodgkin), que se debe considerar estadio IV. Si se ha documentado evidencia patológica de compromiso no contiguo de uno o más sitios extralinfáticos, se anota el símbolo para el sitio afectado seguido de un signo más (+). La práctica actual es asignar un estadio clínico sobre la base de los hallazgos de la evaluación clínica; no obstante, se indica firmemente la confirmación patológica de compromiso extralinfático no contiguo para asignar el estadio IV.

Compromiso de una sola región de ganglios linfáticos o, en el caso del estadio I(E), extensión directa desde ese ganglio a una región extralinfática adyacente.

Compromiso de dos o más regiones de ganglios linfáticos (se debe indicar el número) del mismo lado del diafragma, o extensión desde cualquiera de estos ganglios linfáticos a un órgano extralinfático adyacente o estadio II(E).

Compromiso de regiones de ganglios linfáticos a ambos lados del diafragma, que también se puede acompañar por extensión a un órgano extralinfático adyacente (estadio III[E]), compromiso del bazo (estadio III[S+]) o ambos (estadio III[E+S]).

Compromiso no contiguo de uno o más órganos o tejidos extralinfáticos con compromiso del ganglio linfático relacionado o sin este.

La evaluación de la respuesta temprana se puede basar en la reducción del volumen de la enfermedad, el estado de la imaginología funcional o ambos. La reducción significativa de la enfermedad y el carácter negativo de la TEP en un estadio temprano (luego de uno o dos ciclos de quimioterapia) se relaciona con un resultado favorable. La utilización de una evaluación de la respuesta temprana para modificar el tratamiento sigue en investigación. En el ensayo actual sobre el linfoma de Hodgkin de riesgo intermedio del Children's Oncology Group (COG), solo se utiliza la reducción anatómica para la estratificación entre grupos que responden rápido y grupos que responden despacio. En el ensayo que le seguirá, se utilizará la imaginología funcional para determinar la respuesta.

Al cabo de la quimioterapia se realiza una reclasificación del estadio, con el propósito de determinar el grado de respuesta a la quimioterapia inicial. Si bien la respuesta completa puede definirse como ausencia de la enfermedad por examen clínico o estudios por imágenes, la respuesta completa en ensayos del linfoma de Hodgkin suele definirse por una reducción superior del 70% al 80% de la enfermedad y un cambio de la positividad inicial a negatividad con la gammagrafía con galio o TEP.[13] Esta definición es necesaria en el caso del linfoma de Hodgkin porque el residual fibrótico es común, especialmente en el mediastino. En algunos estudios estos pacientes se clasifican como que tienen una respuesta completa no confirmada.

Hay un consenso cada vez más amplio de que la exploración con TEP es más precisa que la exploración con galio para la detección del linfoma de Hodgkin viable en masas residuales postratamiento.[1,14] El momento en que se realiza la gammagrafía TEP luego de completarse la terapia es un asunto importante. En los pacientes tratados solamente con quimioterapia, la gammagrafía TEP se debe completar en un mínimo de tres semanas después de la terapia. En los pacientes cuya última modalidad de tratamiento fue la radioterapia, la gammagrafía TEP se debe llevar a cabo 8 a 12 semanas después de la radiación.[15] Un estudio en el que se prueba la sensibilidad y especificidad de la imaginología convencional (TC o imaginología por resonancia magnética) y gammagrafía TEP en niños con linfoma de Hodgkin, mostró que la comparación paralela o la fusión de imagen puede mejorar la precisión de la estadificación de cada modalidad por si misma. [3] En la actualidad, se acepta la exploración mediante gammagrafía con TEP; sin embargo, se debe tener cuidado al hacer un diagnóstico de enfermedad recidivante solo con base en la imaginología, ya que no es inusual que se presenten resultados falso positivos.[16-19]

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Enfoque del tratamiento para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin

En general, el uso de quimioterapia y radioterapia de dosis baja con implicación de campo (LD-IFRT, por sus siglas en inglés) combinadas amplía el espectro de efectos secundarios potenciales, al tiempo que reduce la gravedad de estos efectos relacionados con los fármacos individuales o la radiación. Los enfoques actuales utilizan quimioterapia con LD-IFRT o sin ella.[1] El volumen de la radiación y la intensidad y la duración de la quimioterapia son determinados por factores pronósticos al momento de la presentación, incluida la manifestación de síntomas constitucionales, estadio de la enfermedad y volumen.

El diseño del enfoque terapéutico ideal para los niños con linfoma de Hodgkin es complicado por el riesgo de sufrir efectos adversos tardíos. En especial, las dosis de radioterapia utilizadas en los adultos pueden retardar profundamente el crecimiento osteomuscular y aumentar el riesgo de cardiopatías [2] y neoplasias malignas sólidas secundarias en niños.[3] Otra complicación del tratamiento pediátrico incluye las diferencias específicas al género en la lesión gonadal inducida por la quimioterapia. El deseo de curar a los niños pequeños con efectos secundarios mínimos ha propiciado intentos por reducir la intensidad de la quimioterapia (especialmente los fármacos alquilantes) y la dosis y el volumen de la radiación. A raíz de las diferencias en la condición de desarrollo del niño por la edad y la sensibilidad por género a la toxicidad quimioterapéutica, ningún enfoque único al tratamiento es ideal para todos los pacientes pediátricos y adultos jóvenes.

Los oncólogos pediatras concuerdan que la radioterapia de dosis estándar, especialmente aplicada agrandes volúmenes que incluye órganos críticos tales como el campo de manto, tiene un grado de toxicidad inaceptable que incluye trastorno del crecimiento en niños prepúberes, mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres jóvenes [3] y complicaciones cardiovasculares.[2] En consecuencia, todos los niños y los adolescentes tratados en centros pediátricos de cáncer generalmente reciben quimioterapia de combinación como tratamiento inicial. La intensidad y la duración de la quimioterapia inicial se basan generalmente en el estadio, la manifestación o no de síntomas al momento del diagnóstico así como enfermedad voluminosa.[4-6]

La estrategia general de tratamiento que se usa para tratar los niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin es la quimioterapia para todos los pacientes, con radiación o sin esta. La excepción de este enfoque general son pacientes seleccionados en estadio I, con linfoma de Hodgkin con predomino de linfocito nodular completamente resecados, cuyo tratamiento inicial puede ser cirugía sola. El número de ciclos e intensidad de la quimioterapia, así como la dosis y el volumen de radiación, se puede determinar por la rapidez y grado de la respuesta.

Entre los fármacos utilizados como tratamiento de primera línea para niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin se incluyen los siguientes:

Fármacos alquilantes

• ciclofosfamida
• mecloretamina
• procarbazina

Alcaloides vinca

• vincristina
• vinblastina

Esteroides

• prednisona
• dexametasona

Antimetabolitos

• metotrexato
• arabinósido de citosina

Otros fármacos

• doxorrubicina
• bleomicina
• dacarbazina
• etopósido

Cuando se mostró que los regímenes que contienen fármacos alquilantes se relacionan con un mayor riesgo de leucemia inducida por el tratamiento,[7] se formularon tratamientos con fármacos no alquilantes como ABVD (doxorrubicina [Adriamicina], bleomicina, vinblastina y dacarbazina). No obstante, la doxorrubicina se relaciona con daño cardíaco y la bleomicina puede producir fibrosis pulmonar.[8] Luego se crearon tratamientos híbridos que utilizaban dosis acumulativas totales más bajas de fármacos alquilantes, doxorrubicina y bleomicina. El régimen híbrido de COPP/ABV (ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona/doxorrubicina, bleomicina y vinblastina) es un ejemplo de este tipo de régimen.[9] En un intento por reducir el riesgo de infertilidad masculina, la procarbazina ha reemplazado al etopósido en los cursos terapéuticos iniciales de estudios del grupo alemán sobre el linfoma de Hodgkin pediátrico.[10] DBVE (doxorrubicina, bleomicina, vincristina, etopósido) y DBVE-PC (prednisona, ciclofosfamida) se han utilizado en ensayos del Grupo de Oncología Pediátrica (GOP).[11,12] No obstante, el etopósido se relaciona con un aumento en el riesgo de leucemia mieloide aguda (LMA) inducida por el tratamiento con anomalías 11q23,[13] el riesgo es muy bajo en los tratados con DBVE o DBVE-PC sin dexrazoxano.[14] El Children's Oncology Group (COG) ya no utiliza la procarbazina en los ensayos de primera del debido a su toxicidad gonadal a largo plazo en los hombres.

Los investigadores han evaluado un régimen que contiene vincristina, doxorrubicina, metotrexato y prednisona (VAMP) para el tratamiento de niños y adolescentes con linfoma de Hodgkin.[15] Los resultados fueron buenos en pacientes con enfermedad en estadio bajo sin síntomas B o enfermedad voluminosa. El VAMP combinado con el GOP fue inadecuado en el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada.[16]

Ciertos protocolos han utilizado dexrazoxano con doxorrubicina en un esfuerzo por reducir la toxicidad cardiopulmonar.[12,17] Hay cierta polémica sobre el riesgo del tratamiento (tAML, por sus siglas en inglés) en los pacientes de linfoma de Hodgkin que reciben dexrazoxano junto con etopósido.[11,18] A continuación se describen los tratamientos con quimioterapia de combinación que se han utilizado en niños y adultos jóvenes con linfoma de Hodgkin (cuadro 1):

Según se analizó en las secciones anteriores, la mayoría de los niños recientemente diagnosticados se tratará con quimioterapia adaptada a los riesgos solos o en combinación con LD-IFRT. La LD-IFRT implica el uso de campos diseñados meticulosamente y con criterio a fin de controlar localmente la enfermedad y reducir a un mínimo el daño al tejido normal.

El volumen de tratamiento apropiado suele ser específico al protocolo pero generalmente incluye las regiones de los ganglios linfáticos inicialmente afectadas. Otras consideraciones se relacionan con el lugar de la enfermedad (por ejemplo, pericardio y pared torácica). En el linfoma de Hodgkin en el estadio inicial, la definición de IFRT depende de la anatomía de la región en cuanto a la distribución de los ganglios linfáticos, los patrones de extensión de la enfermedad a áreas regionales y consideraciones de compatibilidad lineal en caso de reincidencia de la enfermedad. Las definiciones tradicionales de regiones de ganglios linfáticos son útiles pero tal vez no sean suficientes. Por ejemplo, los ganglios linfáticos cervicales y supraclaviculares (SCV) se tratan generalmente cuando los ganglios anormales están ubicados en cualquier lugar dentro de esta área; esto es congruente con la definición anatómica de regiones de ganglios linfáticos con fines de clasificación en estadios. No obstante, se irradian los hilios si el mediastino está comprometido, a pesar de que los hilios y el mediastino son regiones separadas de los ganglios linfáticos. De manera análoga, los ganglios linfáticos SCV suelen tratarse ante la afectación de la axila o el mediastino, y los ganglios ilíacos externos ipsilaterales suelen tratarse a raíz del compromiso de los ganglios inguinales. Sin embargo, en ambas situaciones se debe tener cuidado y proteger tejidos normales relevantes en la medida de lo posible (como la mama cuando hay compromiso de la axila o el mediastino y los ovarios cuando están afectados los ganglios inguinales). Además, la decisión de tratar la axila o el mediastino sin los ganglios linfáticos SCV y los ganglios inguinales sin los ganglios ilíacos puede ser pertinente según el tamaño y la distribución de los ganglios comprometidos al momento de la presentación.

Por implicación, cuando es necesario tratar la pelvis, se debe prestar atención especial a los ovarios y los testículos. Los ovarios se deben reubicar, marcados con pinzas quirúrgicas de forma lateral a lo largo de las alas ilíacas o de forma central detrás del útero para permitir la protección apropiada. Idealmente, los ovarios deben ser expuestos a menos de 3 Gy para preservar la fertilidad. Los testículos se pueden exponer en forma incidental a 5% a 10% de la dosis pélvica administrada, lo cual puede ser suficiente como para causar azoospermia transitoria, de acuerdo con la dosis pélvica total. La colimación multicapas o el bloqueo diseñado se deben usar siempre que sea posible para bloquear el haz primario; la diseminación de la dosis a los testículos se puede minimizar colocando al paciente en posición de "pies de rana" con un protector testicular en forma de concha. En un niño muy pequeño, menor de 5 años de edad), se debe prestar atención al tratamiento de áreas bilaterales (por ejemplo, ambos lados del cuello) para evitar asimetría de crecimiento. La asimetría del crecimiento, sin embargo, no es tan preocupante con dosis de radiación baja; los campos unilaterales son por lo general apropiados si la enfermedad es unilateral.

Se encuentra bajo investigación la definición del campo para la radioterapia en un linfoma de Hodgkin desfavorable y en estadio avanzado que es variable y depende del protocolo. Si bien la IFRT continúa siendo la norma cuando se trata a los pacientes con terapia de modalidad combinada, se está investigando la limitación de la radioterapia a áreas de enfermedad voluminosa inicial (generalmente definida como ≥5 cm al momento de la presentación de la enfermedad) o enfermedad residual al cabo de la quimioterapia (definida generalmente como ≥2 cm, o afinidad de tomografía por emisión de positrones [TEP]). La justificación de esto es limitar la exposición a la radiación de grandes porciones del cuerpo en pacientes que, con frecuencia, tienen enfermedad multifocal, incluyendo invasión del órgano. La radioterapia en grandes volúmenes puede comprometer la función orgánica y limitar la intensidad de la terapia de recuperación si se presenta una recaída. Sin embargo, como se indicó más arriba, la terapia estándar actual sí incluye posquimioterapia IFRT para pacientes con enfermedad intermedia o avanzada, de acuerdo con datos del Children Cancer Group [9] y de los estudios German-Austrian Childhood Hodgkin.[20]

El cuadro siguiente (cuadro 2), es un ejemplo de las definiciones para la IFRT, siendo cada vez más comunes el uso de definiciones más restringidas y específicas para el protocolo.

La dosis de radiación se define también de manera muy diversa y suele ser específica al protocolo. En general, se utilizan las dosis de 15 Gy a 25 Gy, con modificaciones según factores relacionados con la edad del paciente, la presencia de enfermedad voluminosa o residual (al cabo de la quimioterapia) y tejido normal. En algunas situaciones, es pertinente un refuerzo de 5 Gy. La respuesta a la quimioterapia de combinación inicial determina también la dosis. En la mayoría de los ensayos realizados antes de 1995, los pacientes que lograban una respuesta completa (RC) a la quimioterapia inicial recibían LD-IFRT (15–25 Gy). En algunos estudios, los pacientes con respuestas parciales (RP) recibieron dosis más altas de radiación.

Un acelerador linear con una energía de haz de 6 mV es conveniente habida cuenta de su penetración, borde bien definido y homogeneidad en un campo de tratamiento irregular. Técnicas excelentes de inmovilización son necesarias para los niños pequeños para garantizar la precisión y la multiplicación. El tratamiento de campos supradiafragmáticos afectados o un campo de manto requiere precisión a raíz de la distribución de los ganglios linfáticos y los tejidos normales adyacentes críticos. Estos campos pueden simularse al colocar los brazos sobre la cabeza o los brazos hacia abajo y las manos sobre las caderas. La primera posición aparta los ganglios linfáticos axilares de los pulmones, con lo cual es mayor la protección de los pulmones; no obstante, los ganglios linfáticos axilares luego se aproximan a las cabezas humerales, las cuales deberían estar bloqueadas en los niños en crecimiento. De este modo, la posición escogida requiere la ponderación de los factores sobre los ganglios linfáticos, los pulmones y las cabezas humerales. Debe intentarse excluir o colocar el tejido mamario bajo el bloqueo del pulmón o la axila. Cuando se toma la decisión de incluir algunos o todos los órganos (como el hígado, el riñón o el corazón) en el campo de radiación, entonces las limitaciones con respecto al tejido normal son críticas según la quimioterapia utilizada y la edad del paciente. Por ejemplo, las indicaciones posibles para la irradiación total al corazón (10 – 15 Gy) son compromiso del pericardio, según lo indica una efusión grande en el pericardio o una franca invasión del pericardio con tumor. Irradiación pulmonar total, (10 – 15 Gy) con bloques de transmisión parcial es algo que se considera en el entorno de nódulos pulmonares manifiestos. Por ejemplo, el ensayo German Pediatric Hematology Oncology (GPOH) HD-95 administró radioterapia pulmonar total ipsilateral a los pacientes que no han logrado una respuesta completa de los pulmones a los dos primeros ciclos de quimioterapia.

La evaluación de los efectos tardíos relacionados con el tratamiento del linfoma de Hodgkin reviste dificultad. Dado que los efectos tardíos pueden tomar entre 10 y 30 años o más para tornarse aparentes desde el punto de vista clínico, con frecuencia un régimen relacionado con un efecto tardío dado ya no se utiliza al momento en que este efecto se torna aparente. Se desconoce el tipo y la incidencia de los efectos tardíos relacionados con la quimioterapia de combinación moderna y los tratamientos con LD-IFRT.

Dado que todos los niños y los adolescentes con linfoma de Hodgkin reciben quimioterapia, una pregunta que llama mucho la atención es si los pacientes que logran inicialmente una RC ante la quimioterapia necesitan radioterapia alguna. Por otra parte, el uso con criterio de LD-IFRT permite reducir la intensidad o la duración de la quimioterapia.

En la mayoría de los cánceres pediátricos, las tasas de rescate para los pacientes en quienes fracasa la terapia inicial son muy precarias, pero esto no es así para los pacientes con linfoma de Hodgkin pediátrico con recidiva al cabo del tratamiento inicial. Los estudios que comparan la quimioterapia de combinación con radioterapia o sin ella en adultos con linfoma de Hodgkin en estadio avanzado mostraron que la (SSC) fue más alta en los pacientes que recibieron quimioterapia inicial y radioterapia. No obstante, la supervivencia general (SG) no fue diferente en los pacientes cuya terapia inicial comprendió quimioterapia solamente.[25] Muchos de los tratamientos de rescate utilizados incluyeron quimioterapia intensiva seguida por el trasplante de hemocitoblastos periféricos. De este modo, no queda claro si la supervivencia sin complicaciones o la SG debe ser el criterio de valoración adecuado para un ensayo que compara quimioterapia con radiación o sin esta. Además, la asunción inherente que se hace en un ensayo que compara la quimioterapia sola frente a la quimioterapia más radiación es que el efecto de la radiación en la SSC será uniforme en todos los subgrupos de pacientes. No queda claro cómo es que la histología, la presencia de enfermedad voluminosa, la presencia de síntomas u otras variables afectan la eficacia de la radiación al cabo de la quimioterapia.

En la última década, dos ensayos pediátricos importantes [9,20] han evaluado la utilidad de la LD-IFRT en el tratamiento del linfoma de Hodgkin. Un ensayo del antiguo Grupo de Cáncer Infantil (GCI) para los niños y los adolescentes con linfoma de Hodgkin comparó el resultado en pacientes que lograron una RC inicial a la quimioterapia seguida por LD-IFRT o la falta de terapia adicional. La RC se definió como ausencia de tumor residual, o tumor residual que mostró una disminución de 70% o más en su tamaño a partir del diagnóstico y un cambio de la positividad al galio a la negatividad al galio para las lesiones iniciales positivas al galio.[9] Los pacientes recibieron quimioterapia adaptada a los riesgos (estadios I–III, COPP/ABV; estadio IV, terapia más intensiva). La SSC en los 829 pacientes idóneos fue de 85% a cinco años. Se obtuvo RC en 83% de los pacientes. Quinientos y un pacientes fueron seleccionados de manera aleatoria para recibir LD-IFRT o ausencia de tratamiento adicional. En un análisis según tratamiento, la supervivencia sin complicaciones a tres años fue de 93% ± 1,7% para los pacientes que recibieron LD-IFRT y de 85% ± 2,3% para los pacientes sin tratamiento adicional. La supervivencia a tres años para los pacientes tratados con LD-IFRT o sin esta, fue de 98% y 99%, respectivamente.[9]

En 1995, el German Pediatric Oncology and Hematology Group (GPOH, por sus siglas en inglés) inició un estudio para evaluar el efecto en la SSC y la SG de eliminar la radiación para todos los pacientes que lograron una resolución completa de la enfermedad al cabo de la quimioterapia.[20] La dosis de radiación fue determinada por el grado de reducción de la enfermedad al cabo de la quimioterapia. Veintitrés por ciento de los pacientes obtuvo una RC, definida como resolución completa de toda la enfermedad. Sesenta y dos por ciento de los pacientes alcanzó una RP (>75% pero una reducción de la enfermedad de <95%) y recibieron 20 Gy de radiación (30 Gy si hubo <75% de reducción de la enfermedad). Ocurrieron más recidivas en pacientes con una RC y sin administración de radiación (21/222; 9,5%) que en pacientes con una RP y administración de radiación (43/758; 5,7%). La supervivencia general sin complicaciones fue de 92% en los pacientes que recibieron radiación y de 88% en aquellos que no recibieron radiación (P = 0,05). En los pacientes con linfoma de Hodgkin en estadios IA, IB y IIA que lograron una RC después de la quimioterapia, la SSC fue de 97%, que es similar a la de 94% en los pacientes que lograron una RP y después recibieron radioterapia. En todos los demás pacientes, sin embargo, la supervivencia sin complicaciones después de la RC a la quimioterapia fue de 79%, comparada con 91% en los pacientes que lograron una RP y después recibieron radioterapia (P = 0,01). Para ambos grupos, la supervivencia fue de 97%.[20,26] En ambos estudios, el GOHP-95 alemán y el CCG-5942, los beneficios de la radioterapia para la supervivencia sin complicaciones fue mayor en los pacientes con enfermedad en estadios avanzados al momento de la presentación.

La supervivencia general de los pacientes a quienes se administra quimioterapia solamente puede ser similar a la de los pacientes a quienes se administra tanto quimioterapia como LD-IFRT, a pesar de que hay una diferencia en la SSC. Esto resulta de la capacidad de rescatar eficazmente a los pacientes que recaen después de la terapia inicial.[9,20,25] Si este potencial puede lograrse con una terapia de rescate relativamente no tóxica, entonces el tratamiento inicial con terapia menos intensa puede ser apropiado. Si, no obstante, la terapia de rescate da como resultado grandes riesgos de complicaciones tardías, como insuficiencia cardiaca o tumores secundarios, entonces, la terapia inicial menos intensa no resultaría prudente. Será importante evaluar los factores de pronóstico que pueden influir en la magnitud del beneficio de la SSC derivada de la administración de LD-IFRT en pacientes que logran una RC a la quimioterapia inicial. En el estudio alemán, el beneficio de la radioterapia fue mayor en pacientes con enfermedad en estadio avanzado al momento de la presentación. Otros factores potenciales de pronóstico pueden incluir histología, tasa de sedimentación de eritrocitos, enfermedad voluminosa y presencia de síntomas.

 [Nota: LD-IFRT incluye dosificación de radiación entre 15 Gy y 25 Gy.]

Enfermedad de bajo riesgo (estadios I–IIA; no voluminosa; no hay síntomas B)

• VAMP × 4 más LD-IFRT.[15]
• COPP/ABV híbrida × 4 más LD-IFRT.[9]
• DBVE × 2 a 4 y LD-IFRT (2 vs. 4 ciclos basados en la respuesta temprana).[14]
• OEPA (varones) u OPPA (mujeres) × 2 y LD-IFRT (Estudios alemanes indican que estos pacientes tal vez no necesiten radioterapia si se obtiene una RC).[20,26]

Enfermedad de riesgo intermedio (todos los pacientes en estadio I y II no clasificados como estadio inicial; estadio IIIA; estadio IVA)

• COPP/ABV × 6 más LD-IFRT.[9]
• DBVE-PC × 3 o 5 más LD-IFRT (3 vs. 5 ciclos basados en la respuesta temprana).[27]
• OPPA/OEPA × 2; COPP x 2 más LD-IFRT.[20,26]

Enfermedad de alto riesgo (estadios IIIB, IVB)

• DBVE-PC × 3 o 5 más LD-IFRT (3 vs. 5 ciclos basados en la respuesta temprana).[12]
• Quimioterapia intensiva con citarabina/etopósido, COPP/ABV o CHOP (dos ciclos de cada uno) más LD-IFRT.[9]
• Dosis escalada BEACOPP × 8 más LD-IFRT.[21]
• OPPA / OEPA × 2; COPP × 4 más LD-IFRT.[20,26]

Tanto los niños como los adultos que han sido tratados por linfoma nodular de Hodgkin con predominio de linfocitos (NLPHL, por sus siglas en inglés) tienen un diagnóstico favorable, particularmente cuando la enfermedad está localizada (estadio I), lo cual es el caso en la mayoría de los pacientes.[28-33] Un estudio retrospectivo que incluyó 210 adultos con NLPHL, encontró que solo 8 de cada 32 muertes en estos pacientes pueden atribuirse directamente al linfoma de Hodgkin y el resto de las muertes fue el resultado de la toxicidad relacionada con el cáncer (tanto aguda como a largo plazo).[29] Por consiguiente, tanto en adultos como en niños, el tratamiento de la NLPHL se enfoca en reducir la terapia inicial para reducir la morbilidad y la mortalidad relacionada con el tratamiento a largo plazo.

A pesar de que el tratamiento estándar actual para los niños con linfoma de Hodgkin de predominio linfocítico nodular (NLPHL) es quimioterapia más LD-IFRT, hay informes sobre pacientes con enfermedad nodal aislada que han sido tratados con quimioterapia sola o resección completa sin quimioterapia. En una serie de 31 pacientes adultos tratados con cirugía solamente hubo siete defunciones (mediana de seguimiento siete años), pero solamente una defunción a raíz del linfoma de Hodgkin.[34] En otra serie, 15 de 24 pacientes con cirugía solamente, recayeron, pero todos lograron una remisión posterior con radiación o quimioterapia. Solo dos pacientes fallecieron (uno por NLPHL).[35] En la experiencia obtenida en un hospital pediátrico, seis pacientes con NLPHL en estadio I tratados solamente con cirugía permanecieron sin enfermedad.[31] El European Network Group on Pediatric Hodgkin Lymphoma informó de la mayor experiencia obtenida en niños pacientes de NLPHL tratados con recesión solamente. En este informe que consta de 58 niños, la supervivencia fue de 100% con una mediana de seguimiento de 43 meses. La mediana general de la tasa de supervivencia sin evolución en niños que alcanzaron RC a través de la cirugía fue de 67%, (sin embargo, el seguimiento es relativamente corto), mientras que los siete pacientes con enfermedad residual luego de la cirugía inicial presentaron recidivas. Es importante notar que no se observó entre los pacientes con enfermedad en estadio IA cuyo tratamiento inicial fue solo el resecado, un aumento significativo en el estadio al momento de la recuidiva y una transformación histológica hacia un linfoma de células B de crecimiento rápido.

Lo siguiente son ejemplos de ensayos clínicos de orden nacional/internacional, institucional o ambos, actualmente en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI ¹².

• COG-AHOD0431 ¹³ : Los pacientes en estadio I o II y enfermedad no macrocítica (tumor mediastínico <1/3 máximo diámetro torácico; tumor extramediastínico <6 cm) no macrocítico reciben tres ciclos de doxorrubicina (Adriamicina), vincristina, prednisona y ciclofosfamida (AVPC). Estos pacientes no recibirán etopósido ni bleomicina. Los pacientes que logran una RC después de tres ciclos de quimioterapia no recibirán ningún otro tratamiento. Los pacientes con RP reciben LD-IFRT. Los pacientes que recaen después de recibir quimioterapia solamente y que al momento de recaída tienen enfermedad no macrocítica en estadio I o IIA, permanecerán en el estudio y recibirán un régimen de rescate con base en cursos alternos de ifosfamida/vinorelbina y dexametasona, etopósido, cisplatino y citosina arabinósido, seguidos de LD-IFRT.



• En el ensayo del German Pediatric Oncology Group (GPOH) de 2003, los pacientes con enfermedad en estadio I o IIA (independiente del volumen) reciben dos ciclos de vincristina, etopósido prednisona, doxorubicina (OEPA-hombres) o vincristina, procarbazina, prednisona, doxorubicina (OPPA-mujeres). Los pacientes con una gammagrafía TEP negativa no reciben más tratamiento, mientras que los que tienen una gammagrafía TEP positiva reciben LD-IFRT.

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales en curso. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar el portal de Internet del NCI ¹².

El Ensayo sobre Riesgo Intermedio (COG-AHOD0031 ¹⁴) (estadios I y II con síntomas B o volumen, estadio II AE, estadio IIIA y estadio IVA) del GOP evaluará la respuesta temprana después de dos ciclos de ABVE-PC con el propósito de determinar el tratamiento siguiente. La evaluación de la respuesta solo se basa en imaginología anatómica:

• Los pacientes con respuesta rápida a dos ciclos de ABVE-PC reciben dos ciclos adicionales de la misma quimioterapia. Aquellos con una respuesta completa se seleccionan luego de forma aleatoria para recibir o no LD-IFRT. Los pacientes con una respuesta parcial recibirán LD-IFRT. La hipótesis es que la respuesta rápida delinea a un subgrupo de pacientes que no necesitarán LD-IFRT.



• Los pacientes con una respuesta lenta a dos ciclos de ABVE-PC se seleccionan de manera aleatoria para recibir dos ciclos más de ABVE-PC o dos ciclos de ABVE-PC y dos ciclos adicionales de una combinación resistente no cruzada (dexametasona, etopósido, cisplatino, citarabina [ARA-C] - {DECA}) antes de la LD-IFRT. La hipótesis es que la quimioterapia adicional resistente no cruzada antes de la LD-IFRT mejora la supervivencia sin complicaciones en pacientes con una resolución de la enfermedad inicial lenta.



• En el ensayo GPOH 2003, después de OPPA u OEPA, los pacientes en el grupo de tratamiento 2 se agrupan de forma aleatoria para recibir dos ciclos adicionales de COPP o COPDIC, en los que la dacarbazina reemplaza a la procarbazina en un esfuerzo por reducir la toxicidad gonadal a la vez que se mantiene la eficacia.[36]



• Un consorcio de instituciones de los Estados Unidos están evaluando el régimen Stanford V.

Los siguientes son ejemplos de ensayos clínicos nacionales que se realizan actualmente. Para mayor información en inglés sobre ensayos clínicos, consultar la página de Internet ¹⁵ del NCI.

• En el ensayo GPO