Apoyo y recursos

Clasificación celular y presentación clínica
        Linfoma y leucemia de Burkitt y tipo Burkitt
        Linfoma de células B grandes difuso
        Linfoma linfoblástico
        Linfoma de célula grande, anaplásico
        Enfermedad linfoproliferativa relacionada con la inmunodeficiencia en niños
        Linfoma no Hodgkin poco frecuente en niños

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos de redacción del PDQ usan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre los Grados de comprobación científica.)

El linfoma no Hodgkin (LNH) infantil es diferente del tipo de linfoma más común que se observa en los adultos. Mientras los linfomas en adultos suelen ser de un grado bajo o intermedio, la mayoría de los LNH que aparecen en los niños son de grado alto.[1-3] La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha clasificado el LNH sobre la siguiente base: (1) fenotipo (es decir, de linaje B y linaje T o linfocitos citolíticos naturales [NK] ); y (2) diferenciación (es decir, precursoras versus madura).[1] Tradicionalmente, la clasificación del LNH en la infancia y adolescencia, ha estado basada en el desempeño clínico y la respuesta al tratamiento. Un estudio del Children’s Cancer Group mostró que los resultados en el LNH linfoblástico fueron superiores con terapia del tipo aplicado a la leucemia más prolongada y que consistía en inducción, consolidación y mantenimiento, mientras que en el LNH no linfoblástico (de Burkitt y de células grandes) tuvo resultados superiores con una terapia corta, intensiva, de pulso.[4] En general, todavía están vigentes estos principios de tratamiento.

Con base en la respuesta clínica al tratamiento, el LNH infantil o en adolescentes en la actualidad cae en tres categorías terapéuticas relevantes: (1) LNH de células B maduro (Burkitt y linfoma o leucemia tipo Burkitt y linfoma de células B grande difuso [DLBCL]); (2) linfoma linfoblástico (linfoma de células T precursor primario y con menor frecuencia, linfoma de células B precursoras); y (3) linfoma de células grandes anaplásico maduro (linfomas de linfocitos nulos o células T). El LNH relacionado con la inmunodeficiencia, por lo general tiene un fenotipo de células B maduras y por lo general, es más de células grandes que de la histología de Burkitt.[5] Las enfermedades linfoproliferativas de postrasplantes (PTLD) se clasifican de acuerdo a la nomenclatura estándar LNH como (1) lesiones tempranas, (2) polimórficas y (3) monomórficas.[1]

Otros tipos de linfomas son más comunes entre los adultos y muy raras veces se presentan en niños. (Para mayor información, consultar los sumarios del PDQ sobre el tratamiento del Linfoma no Hodgkin en adultos, Linfoma primario del sistema nervioso central, y Micosis Fungoide y el síndrome de Sézary.)

Cada tipo de LNH infantil tiene características biológicas moleculares propias, las cuales aparecen en el cuadro siguiente. La clasificación de la Revised European-American Lymphoma (REAL) y la Clasificación de la OMS [1] son las clasificaciones más actualizadas del LNH que se utilizan y se muestran a continuación.[2] La Formulación de Trabajo también aparece listada como referencia. La clasificación de la OMS aplica los principios de la clasificación REAL y se enfoca en el tipo específico de linfoma con propósitos terapéuticos. En su mayor parte, el resto de las categorías no corresponden al LNH infantil y no se incluyen.

Cuadro 1. Categorías histopatológicas más importantes del linfoma no Hodgkin en niños y adolescentes^a

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Categoría (clasificación OMS/ actualización REAL)	Categoría (Formulación de trabajo)	Inmunofenotipo	Presentación clínica	Desplazamiento cromosómico	Genes afectados
Linfomas de Burkitt y tipo Burkitt y otros similares	LM de células pequeñas no hendidas	Célula B madura	Intraabdominal (esporádica), mandibular (endémica)Cabeza y cuello (no mandibular) (esporádica	t(8;14)(q24;q32), t(2;8)(p11;q24), t(8;22) (q24;q11	C-MYC, IGH, IGK, IGL
Linfoma difuso de células grandes B	LM de células grandes	Célula B madura; quizás CD30+	Nodular, abdomen, hueso, SNC primario, mediastínico	No se ha identificado anomalía citogenética persistente
Linfoma linfoblástico, leucemia de célula precursora T, o linfoma de célula precursora B	Linfoblástico enrollado y no enrollado	Célula pre-T	Médula ósea, mediastínica	MTS1/p16ink4a Eliminación TAL1 t(1;14) (p34; q11), t(11;14) (p13;q11)	TAL1, TCRAO, RHOMB1, HOX11
		Célula pre-B	Piel, hueso
Linfoma anaplásico de células grandes	LM immunoblástico o LM de células grandes	CD30+ (Ki-1+)	Variable, pero los síntomas sistémicos a menudo son prominentes	t(2;5)(p23;q35)	ALK, NMP
		Célula T o nula
Linfoma anaplásico de células grandes, cutáneo		CD30+ (Ki+ usualmente)	Piel sola solo o lesiones múltiples	Carece de t(2;5)
		Célula T

SNC = sistema nervioso central; ML = linfoma maligno.

aAdaptado de Percy et al.[2]

Linfoma y leucemia de Burkitt y tipo Burkitt

El linfoma y la leucemia de Burkitt y tipo Burkitt componen alrededor de 50% del LNH infantil y exhibe una conducta clínica constante de rápida multiplicación celular.[1-3,6,3] Los dos sitios primarios más comunes de enfermedad son el abdomen y la región de la cabeza, y cuello. Entre otros sitios de implicación tenemos los testículos, hueso, ganglios linfáticos periféricos, piel, médula ósea y sistema nervioso central (SNC). Aunque 85% o más de los linfomas de Burkitt están relacionados con el virus de Epstein Barr (VEB) en el África donde este es endémico, aproximadamente 15% de los casos en Europa o los Estados Unidos tendrán VEB localizable en el tejido tumoral.[7]

Las células malignas muestran un fenotipo de células B maduras y son negativas a la enzima terminal deoxinucleotidil transferasa (TdT). Estas células malignas por lo general expresan inmunoglobulina de superficie, y la mayoría tienen inmunoglobulina M de superficie con ya sea de cadena ligera κ o λ . Por lo general, se ve la presencia de una variedad de marcadores adicionales de células B (por ejemplo, CD20, CD22) y casi todas las leucemias y linfomas infantiles de Burkitt o tipo Burkitt expresan CALLA (CD10). El linfoma y la leucemia de Burkitt expresan un desplazamiento cromosómico característico, por lo general t(8;14) y con menor frecuencia t(8;22) o t(2;8). Cada uno de estos desplazamientos se yuxtapone al gen c-myc a los elementos regulatorios del locus de la inmunoglobulina, lo cual resulta en la expresión inapropiada del gen c-myc implicado en la proliferación celular. Los pacientes con linfoma pediátrico de Burkitt cuyos tumores también contienen anomalías citogenéticas de 7q, 13q y 22q presentan resultados inferiores en los protocolos quimioterapéuticos actuales.[8,9][Grado de comprobación: 3iiiA]

La distinción entre el linfoma y la leucemia de Burkitt y de tipo Burkitt es algo polémico. El linfoma de Burkitt consiste de células no hendidas, pequeñas y uniformes, mientras que el linfoma tipo Burkitt cuenta con un diagnóstico altamente polémico entre los patólogos debido a las características congruentes con el DLBCL.[1] Las pruebas citogenéticas del reordenamiento c-myc es el patrón de oro para el diagnóstico del linfoma de Burkitt. En los casos en los que el análisis citogenético no está disponible, la OMS ha recomendado que los diagnósticos para el tipo Burkitt se reserve para los linfomas que se asemejan al linfoma de Burkitt o con mayor pleomorfismo, células grandes y fracción de proliferación (es decir, Ki-67[+] de por lo menos 99%).[1] Los estudios han mostrado que la vasta mayoría de los linfomas tipo Burkitt o "Burkitt atípico" tienen una expresión genética distintiva similar al linfoma de Burkitt.[10][Grado de comprobación: 3iiiA] Además, hasta un 30% de los casos de DLBCL presentarán un distintivo genético similar al linfoma de Burkitt.[10-12][Grado de comprobación: 3iiiA]. A pesar de las diferencias histológicas, el linfoma y la leucemia de Burkitt y del tipo Burkitt son de rápida multiplicación celular y se tratan con regímenes intensivos.[13-16]

El DLBCL es un neoplasma de células B maduras que representa de 10 a 20% de los LNH infantiles. El DLBCL se presenta con mayor frecuencia durante la segunda década de vida que en la primera década.[2,6,17] El sistema de clasificación de la OMS para los cánceres hematológicos, no recomienda la subclasificación morfológica con base en variantes morfológicas del DLBCL (por ejemplo, inmunoblásticas, centroblásticas).[1] El DLBCL pediátrico, podría presentarse clínicamente de forma similar al linfoma de Burkitt o tipo Burkitt, aunque con mayor frecuencia este es localizado e implica con menor frecuencia la médula ósea o el SNC.[6,18] Hasta un 30% de los pacientes menores de 14 años con DLBCL presentarán un distintivo genético similar al linfoma de Burkitt.[10][Grado de comprobación: 3iiiA]

Con la excepción del linfoma primario mediastínico de células B, el DLBCL en niños y adolescentes difiere biológicamente del DLBCL en adultos. La vasta mayoría de casos de DLBCL pediátrico tienen un fenotipo germinal central de células tipo B según lo determina el análisis inmunohistoquímico de ciertas proteínas que se encuentran en los centros germinales normales de células B.[17,19][Grado de comprobación: 3iiiDi] A diferencia del DLBCL en adultos del centro germinal de células tipo B, en la que por lo general se observa el desplazamiento t(14;18) que implica al gen de cadena pesada de la inmunoglobulina y al gen BCL2, el DLBCL pediátrico raras veces muestra el desplazamiento t(14;18).[17] Los resultados en los niños con DLBCL son más favorables que los observados en adultos, en los que hay una tasa de supervivencia general sin complicaciones a cinco años de aproximadamente 90% en niños.[14-16]

Alrededor de 20% del DLBCL pediátrico se presenta como enfermedad mediastínica (linfoma de células B primario mediastínico [PMBCL]). Esta presentación es más común en niños mayores y adolescentes y se relaciona con unos resultados más precarios en comparación con otros DLBCL pediátricos.[6,14,15,20,21] El PMBCL está relacionado con aberraciones cromosómicas peculiares (ganancias en los cromosomas 9p y 2p en regiones que implican JAK2 y c-rel, respectivamente) [21] y con frecuencia muestran la deshabilitación del SOCS1 ya sea por mutación o eliminación genética.[22,23] El PMBCL también cuenta con un perfil de expresión genética peculiar en comparación con otros DLBCL, lo cual indica una relación cercana con el PMBCL con linfoma de Hodgkin.[24,25]

Los linfomas linfoblásticos comprenden alrededor de 20 a 30% de los LNH infantiles.[2,3,6] Los linfomas linfoblásticos son por lo general positivos al TdT, donde más de 75% tienen inmunofenotipo de células T y los restantes tienen fenotipo de células B precursoras.[1,3,26] Las anomalías cromosómicas no están bien caracterizadas en los pacientes con linfoma linfoblástico. Sin embargo, un estudio mostró que la pérdida de heterocigosidad en el cromosoma 6q en pacientes con linfoma linfoblástico de células T, estuvo relacionado con un aumento en el riesgo de recaída.[27][Grado de comprobación: 3iiDi]

Hasta un 75% de los pacientes con linfoma linfoblástico presentarán una masa mediastínica anterior, que podría manifestarse como disnea, sibilancias, roncus, disfagia o inflamación de la cabeza y del cuello. Podría haber presencia de efusión pleural y una de las características importante podría ser la implicación de ganglios linfáticos, usualmente por encima del diafragma. También podría haber implicación ósea, cutánea, de médula ósea, SNC, órganos abdominales (pero muy pocas veces los intestinos) y ocasionalmente otros lugares tales como el tejido linfoide del anillo de Waldeyer y los testículos. La implicación abdominal es poco común en comparación con el linfoma de Burkitt. Se podría presentar linfoma linfoblástico localizado en los ganglios linfáticos, huesos y tejido subcutáneo. El linfoma linfoblástico dentro del mediastino no se considera una enfermedad localizada.

La implicación de la médula ósea podría generar confusión sobre si el paciente tiene linfoma con implicación de la médula ósea o leucemia con enfermedad extramedular. Tradicionalmente, los pacientes con más de 25% de blastocitos medulares se consideran con leucemia y aquellos con menos de 25% de blastos medulares se consideran con linfoma. Aún no resulta claro si estas definiciones arbitrarias son biológicamente diferentes o relevantes para el diseño del tratamiento.

El linfoma de célula grande, anaplásico (ALCL) comprende alrededor de 10% de los LNH infantiles.[6] Mientras que el inmunofenotipo predominante del ALCL es la enfermedad de células T maduras, las células nulas, (es decir, las células no T, células B, o expresión del antígeno de superficie NK) si se presentan. El sistema de clasificación de la OMS clasifica la ALCL como linfoma periférico de células T (PTCL).[1] Muchos ven la ALK + ALCL diferente a otras PTCL, debido a que el pronóstico tiende a ser superior a otras formas de PTCL.[28] Se ha informado que más de 90% de los casos ALCL son positivos al CD30 y tienen el desplazamiento t(2;5)(p23;q35) que conlleva a la expresión de la proteína de fusión NPM/ALK, a través de variados desplazamientos ALK.[29] Clínicamente, el ALCL cuenta con una amplia gama de presentaciones, que incluye la implicación de ganglios linfáticos y una variedad de sitios extranodales, particularmente de piel y hueso y con menor frecuencia, el tubo digestivo, pulmones, pleura y músculo. La implicación del SNC y de médula ósea, no es frecuente. El ALCL está con frecuencia relacionado con síntomas sistémicos (por ejemplo, fiebre, pérdida de peso) y un curso prolongado de altas y bajas, lo cual dificulta el diagnóstico y lo demora con frecuencia. Los pacientes con ALCL pueden presentar signos y síntomas congruentes con la linfohistiocitosis hemofagocítica pero tienen adenopatía del mediastino o de otro tipo que cuando se somete a biopsia se diagnostica como ALCL[30] Existe un subgrupo de ALCL con implicación de sangre periférica leucémica. Estos pacientes por lo general presentan afecciones respiratorias significativas con infiltrantes pulmonares difusos o efusiones pleurales y tienen hepatosplenomegalia. La mayoría de estos casos presentan un inmunofenotipo de células T aberrante con expresiones frecuentes de antígenos mieloides. Los pacientes en este subgrupo de ALCL podrían requerir un tratamiento más intensivo.[31,32] Sin embargo, en un análisis de subconjunto retrospectivo, hubo constancia de la presencia de médula ósea submicroscópica y de implicación de sangre periférica mediante detección a través de la reacción en cadena de la polimerasa-retrotranscriptasa (RT-PCR) del NPM-ALK y esto se encontró en aproximadamente 50% de los pacientes y estuvo correlacionado con el estadio clínico;[33] y la implicación medular detectada por la PCR estuvo relacionada con un 50% de incidencia cumulativa de recaída..

La incidencia de enfermedad linfoproliferativa o linfoma es 100 veces más alta en los niños inmunocomprometidos que en la población general. La causa de tales inmunodeficiencias podría ser un defecto genéticamente heredado, secundario a una infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o iatrogénico, después de un trasplante (trasplante de órgano sólido o trasplante alogénico de células madre hematopoyético [HSCT]). El EBV está relacionado con la mayoría de estos tumores, pero algunos tumores no están relacionados con ningún agente infeccioso.

El LNH relacionado con el VIH es por lo general de rápida multiplicación donde la mayoría de los casos se presentan en sitios extralinfáticos.[34] El LNH relacionado con el VIH, puede a grosso modo, agruparse en tres subcategorías: sistémico (nodal y extranodal), linfoma primario del SNC (PCNSL) y linfoma con base en una cavidad corporal, también llamado linfoma de efusión primaria (PEL). Aproximadamente 80% de todos los LNH en los pacientes con VIH se consideran sistémicos.[34] PEL, una efusión linfomatosa única relacionada con el gen human herpesvirus-8 (HHV8) herpesvirus del sarcoma de Kaposi, se observa principalmente en los adultos infectados por el VIH pero se ha presentado en niños infectados por el VIH.[35] Las terapias antirretrovíricas altamente activas han disminuido la incidencia del LNH en los individuos positivos al VIH, particularmente en los casos de PCNSL.[36] La mayoría de los niños con LNH relacionado con el VIH es de un fenotipo de células maduras tipo B pero con un espectro que incluye el PEL, PCSNL, tejido linfoide relacionado con la mucosa (MALT),[37] linfoma de Burkitt [38] y linfoma de células grandes, difuso. La mayoría de los LNH en niños con VIH, presentan por lo general fiebre, pérdida de peso y síntomas relacionados con enfermedad extranodal, tales como dolor abdominal y síntomas del SNC.[34]

El LNH que se observa en la inmunodeficiencia primaria, por lo general presenta un fenotipo de células B maduras e histología de células grandes.[5] También se ha observado células T maduras y linfoma anaplásico de células grandes.[5] Los niños con inmunodeficiencia primaria y LNH tienen más probabilidades de tener enfermedad diseminada y presentar síntomas relacionados con enfermedad extranodal, particularmente del tubo digestivo y del SNC.[5]

La PTLD representa una gama de proliferaciones linfoideas, clínica y morfológicamente heterogéneas. Esencialmente, todas las PTLD luego de un HSCT, están relacionados con EBV, pero la PTLD negativa al EBV puede observarse después de un trasplante de órgano sólido.[39] La OMS ha clasificado a la PTLD en tres subtipos: lesiones tempranas, PTLD polimórfica, y PTLD monomórfica.[40] Las lesiones tempranas muestran expansión del centro germinal pero la arquitectura tisular permanece normal. La presencia de infiltración de células T, la interrupción de la arquitectural nodal y la necrosis, distingue la PTLD polimórfica de las lesiones tempranas. Las histologías observadas en el subtipo monomórfico son similares a aquellas observadas en el LNH, en la que el DLBCL es la histología más común, seguida del linfoma de Burkitt, pero muy pocas veces se presenta mieloma o plasmacitoma. La estimulación de las células B mediante EBV podría resultar en clonación múltiple de células B proliferativas y en el paciente podrían estar presentes histologías tanto polimorfa como monomorfa, incluso dentro de la misma lesión PTLD.[41] Por tanto, la histología de la biopsia obtenida en un solo sitio, podría no ser representativa del proceso patológico completo. No todas las PTLD son de fenotipo celular B.[40] La enfermedad linfoproliferativa postrasplante EBV, podría manifestarse como hepatitis aislada, neumonitis intersticial linfoide, meningoencefalitis o síndrome infeccioso del tipo mononucleósido. La definición de PTLD está limitada con frecuencia, a las lesiones linfomatosas (localizada o difusa), las cuales son frecuentemente extranodales (generalmente en un aloinjerto).[42] Aunque con menor frecuencia, la PTLD podría presentarse como enfermedad de evolución y diseminación rápida que se asemeja clínicamente al choque séptico, el cual casi siempre resulta en la defunción del paciente a pesar del tratamiento.[43]

Es bastante raro encontrar en la población pediátrica, los linfomas de células B maduras como los linfocíticos pequeños, MALT, linfoma de células del manto, mieloma o linfoma de células foliculares. No resulta del todo claro si estas histologías que observamos en los niños son las mismas enfermedades que observamos en los adultos.[44,45] Por ejemplo, el linfoma folicular que se observa en los niños expresa el gen bcl-2 solo en un número pequeño de casos.[45] Sin embargo, otras enfermedades parecen reflejar la enfermedad observada en los pacientes adultos. Por ejemplo, los linfomas MALT que se observan en pacientes pediátricos por lo general se presentan como enfermedad localizada y se relacionan con el H. Pylori y no requieren más que terapia local consistente en cirugía o radioterapia para su cura.[44]

Otros tipos de LNH podrían ser poco frecuentes en adultos y extremadamente infrecuentes en los pacientes pediátricos, como el linfoma primario cutáneo y los PCNSL. Debido a lo reducido de su número, es difícil asegurar si la enfermedad que se observa en niños es la misma que se observa en adultos, y por tanto es difícil determinar el tratamiento óptimo. Los informes indican que los resultados en pacientes pediátricos con PCNSL podrían ser superiores a los resultados entre adultos con PCNSL. Estos informes indican que se puede lograr una supervivencia a largo plazo sin irradiación craneal.[46,47] Un informe indica que la mayoría de los niños tenían DLBCL o ALCL. Los resultados de este estudio mostraron que el tratamiento con dosis intravenosas altas de metotrexato y citocina arabinocida fue más exitosa y que la quimioterapia intratecal podría necesitarse solo cuando las células malignas están presentes en el líquido cefalorraquídeo del cerebro.[47] Hay un informe de caso que da cuenta de dosis repetidas de rituxumab, tanto intravenoso como intraventricular, administrado a un niño de 14 años de edad con linfoma primario del SNC resistente, con un resultado excelente.[48] Este aparente buen resultado necesita ser confirmado, sobre todo cuando no se han observado resultados similares entre los adultos.

El linfoma de células T periféricas (PTCL), excluyendo al linfoma anaplásico de células grandes, es muy poco común en niños. El linfoma de células T y de linfocitos citolíticos naturales maduros o PTCL presentan un fenotipo postímico (por ejemplo, TdT negativo), usualmente expresa CD4 o CD8, y tienen reordenamiento genético del receptor de células T (TCR), ya sea de la cadena α/β o γ/δ. El fenotipo más común que se observa en niños es el PTCL sin específicar, aunque se ha informado de linfoma angioinmunoblástico (AITL), linfoma relacionado con la enteropatía (EATL) (relacionado con la enfermedad celíaca), el linfoma subcutáneo tipo panniculitis, el angiocentriclimfoma y PTCL de linfocitos citolíticos naturales extranodales.[49][Grado de comprobación: 3iA ][50][Grado de comprobación: 3iiiA] Aunque poco común, el linfoma de células T hepatoesplénico está relacionado con niños y adolescentes que tienen la enfermedad de Crohn y es mortal en todos los casos.[51] El tratamiento óptimo para el PTCL no es clara, incluso en los pacientes adultos. Se han realizado dos análisis retrospectivos sobre el tratamiento y sus resultados en los pacientes pediátricos con PTCL. El United Kingdom Children's Cancer Study Group (UKCCSG) informó de 25 niños menores de 20 años con PTCL, con una tasa de supervivencia de 50% a los 5 años.[49][Grado de comprobación: 3iA ] El UKCCSG también observó que el uso de el tratamiento similar a la de la LLA, en vez de el tratamiento del LNH, produjo un resultado superior. El Children's Oncology Group (COG) informó sobre 20 pacientes mayores de 8 años que fueron tratados en ensayos para LNH del Pediatric Oncology Group.[50][Grado de comprobación: 3iiiA] Ocho de cada diez pacientes con enfermedad localizada lograron una supervivencia sin enfermedad a largo plazo en comparación con cuatro de cada diez pacientes con enfermedad diseminada.

Como una forma de ampliar sus conocimientos sobre las características clínicas y patológicas de estos tipos de LNH de escasa presentación pediátrica, el COG ha iniciado un estudio de registro. Este estudio recibe depósitos de tejido para su análisis patobiológico y recaba datos específicos sobre la presentación clínica y el resultado del tratamiento.

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