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Ensayos clínicos en curso

Nota: algunas citas en el texto de esta sección vienen seguidas de un grado de comprobación científica. Los consejos editoriales sobre tratamientos pediátricos y de adultos del PDQ utilizan un sistema de clasificación formal para ayudar al lector a juzgar la solidez de las pruebas relacionadas con los resultados observados en una estrategia terapéutica. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Grados de comprobación científica.)

Como en el caso del cáncer de células pequeñas (CPCP) en estadio limitado (EL), la quimioterapia se debe administrar como una combinación de dos medicamentos con platino y etopósido en dosis relacionadas con toxicidad moderada por lo menos, para producir los mejores resultados en pacientes con enfermedad en estadio generalizado (EG). Las dosis y los regímenes que se usan en los programas actuales producen tasas generales de respuesta de 50 a 80% y tasas de respuesta completa de 0 a 3% en pacientes con EG.[1,2][Grado de comprobación: 1iiA]. En un metaanálisis de 19 ensayos publicados entre 1981 y 1999 se observó una ventaja de supervivencia significativa para los pacientes que recibieron quimioterapia basada en platino en comparación con aquellos que no recibieron platino.[2][Grado de comprobación: 1iiA]

El cisplatino se relaciona con efectos tóxicos considerables y requiere hidratación líquida, que puede ser problemática para los pacientes con enfermedades cardiovasculares. El carboplatino es activo en el CPCP, se dosifica de acuerdo con la función renal y se asocia con menos efectos tóxicos no hematológicos. El Hellenic Oncology Group llevó a cabo un ensayo de fase III en el que se comparó cisplatino y etopósido con carboplatino más etopósido.[3] La mediana de supervivencia fue de 11,8 meses para el grupo de cisplatino y de 12,5 meses para los pacientes tratados con carboplatino.[3][Grado de comparación: 1iiA] Aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa, el ensayo no pudo probar la equivalencia de las dos pautas de tratamiento para los pacientes en EL o EG. La combinación de cisplatino y etopósido queda como criterio de referencia para el tratamiento, aunque el carboplatino más etopósido es una opción aceptable para pacientes incapaces de tolerar el cisplatino.[4]

La sustitución de irinotecán por etopósido produjo resultados incompatibles. En un estudio de fase III realizado en el Japón se comparó un régimen estándar de dos fármacos con cisplatino y etopósido con una combinación de cisplatino e irinotecán.[5][Grado de comprobación: 1iiA] Se planificó matricular a 230 pacientes de menos de 70 años de edad, sin embargo, el ensayo se suspendió antes de tiempo con un total de 154 pacientes cuando en un análisis interino se halló una diferencia significativa que favorecía al grupo de irinotecán. La mediana de supervivencia en el grupo de cisplatino e irinotecán fue de 12,8 meses (95% intervalo de confianza [IC], 11,7–15,2 meses) mientras que fue de 9,4 meses en el grupo de cisplatino y etopósido (95% IC, 8,1–10,8 meses). La supervivencia a los dos años fue de 19,5 vs. 5,2%. Los efectos hematológicos tóxicos fueron más graves en los pacientes tratados con etopósido y cisplatino, mientras que los efectos tóxicos gastrointestinales fueron peores en el grupo de pacientes tratados con irinotecán y tratados con cisplatino. Sin embargo, no se encontró ninguna diferencia en la tasa de respuesta, la mediana del tiempo de evolución o la supervivencia general (SG) en un segundo estudio con 331 pacientes con EG y que comparó cisplatino y etopósido con un régimen semanal modificado de cisplatino e irinotecán.[6] El régimen semanal modificado con irinotecán y cisplatino resultó en una menor mielosupresión pero más diarrea y vómitos.[6][Grado de comprobación: 1iiA] En otro estudio (SWOG-S0124) se comparó irinotecán frente a etopósido con cisplatino con dosis y horarios similares al estudio japonés original.

En un estudio aleatorizado de 784 pacientes, la combinación de topotecán oral administrado con cisplatino por cinco días no resultó superior al cisplatino y etopósido.[7] La tasa de supervivencia a un año fue de 31% (95% CI, 27–36%) y se consideró que no era inferior, ya que la diferencia de -0,03 satisfacía el criterio predeterminado de no más de 10% de diferencia absoluta en un año de supervivencia.[7][Grado de comparación: 1iiA]

No se logró un beneficio sistemático de la supervivencia con la adición de un tercer medicamento, como paclitaxel, al etopósido y el cisplatino.[8,9] La duración óptima de la quimioterapia no está definida con claridad, pero no se presenta una mejora obvia de la supervivencia cuando la administración de la medicación excede los seis meses.[3,10,11] En los datos notificados, no se dispone de ninguna prueba clara de que la quimioterapia de mantenimiento prolongará la supervivencia.[12-14][Grado de comprobación: 1iiA] No obstante, en un metaanálisis de 14 estudios aleatorizados publicados, se notificaron razones de posibilidad para la SG a 1 y 2 años de 0,67 (95% CI, 0,56–0,79, P < 0,001 y 0,53–0,86, P < 0,001, respectivamente). Ellas correspondieron a un aumento de la SG a un año de 9% y a la SG a los dos años de 4%.[15][Grado de comprobación: 1iiA]

La función de la intensificación de dosis para los pacientes de CPCP sigue siendo poco clara.[16-20] En estudios anteriores se observó que el hipotratamiento comprometió el resultado y se indicó que la intensificación temprana de la dosis puede mejorar la supervivencia.[16,17] Más recientemente, en varios ensayos clínicos se examinó el uso de factores estimuladores de colonias para apoyar la quimioterapia con dosis mayores para el CPCP.[18-26] Estos estudios produjeron resultados incompatibles. En cuatro estudios se observó que un aumento moderado de la intensidad de dosis (25–34%) se relacionó con una mejora considerable de la supervivencia sin comprometer la calidad de vida (CDV).[18-21][Grado de comprobación: 1iiA] En 2 de los 3 estudios que examinaron las combinaciones de las variables del intervalo, la dosis por ciclo y número de los ciclos (23–25) no mostraron ninguna ventaja.[22,23][Grado de comprobación: 1iiA]

La European Organization for Research and Treatment of Cancer notificó una comparación aleatorizada (EORTC-08923) de dosis estándar de cisplatino, doxorrubicina y etopósido administrada cada tres semanas durante cinco ciclos frente a un tratamiento intensificado administrado con 125% de la dosis cada dos semanas durante cuatro ciclos con apoyo del factor estimulante de colonias de granulocitos (FECG).[24] La intensidad de la dosis media administrada fue 70% más alta para el grupo experimental; la dosis acumulativa media fue similar en ambos grupos. No hubo ninguna diferencia entre los grupos de tratamiento en la mediana de supervivencia a los dos años. En un ensayo aleatorizado de fase III se comparó ifosfamida, cisplatino y etopósido (ICE) administrado cada cuatro semanas con dos veces por semana de ICE con FECG y apoyo sanguíneo autólogo.[25] A pesar de lograr una intensidad relativa de dosis de 1,84 en el grupo de dosis acelerada, no hubo ninguna diferencia en la tasa de respuesta (88 vs. 80%, respectivamente), la mediana de supervivencia (14,4 meses frente a 13,9 meses, respectivamente) o la supervivencia a los dos años (19 vs. 22%, respectivamente) para el tratamiento de dosis frecuentes comparado con el tratamiento estándar.[25][Grado de comprobación: 1iiA]. Los pacientes que recibieron tratamiento de dosis frecuentes dedicaron menos tiempo al tratamiento y tuvieron menos episodios de infección. En un estudio aleatorizado de fase II de diseño idéntico, se notificó una mediana de supervivencia significativamente mejor para el grupo de dosis frecuentes (29,8 meses frente a 17,4 meses, respectivamente; P =0,02) y la supervivencia a los dos años (62 vs. 36%, respectivamente; P =0,05).[26] Sin embargo, estos resultados se deben considerar con cautela dado el tamaño pequeño del estudio (solo 70 pacientes).

Los pacientes en EG tratados con quimioterapia en quienes se haya logrado una respuesta se pueden considerar para recibir irradiación craneal profiláctica (ICP). En un ensayo aleatorizado de 286 pacientes en los que se obtuvo respuesta después de 4 a 6 ciclos de quimioterapia, se comparó la administración de ICP con la no administración de tratamiento adicional para las metástasis cerebrales sintomáticas.[27] El riesgo acumulado de padecer de metástasis cerebrales dentro del término de un año fue de 14,6% en el grupo de radiación (IC de 95%, 8,3–20,9) y 40,4% en el grupo de control (95% CI, 32,1–48,6).[27][Grado de comprobación: 1iiD]. La radiación causa efectos secundarios pero no produce un efecto clínicamente significativo en el estado general de salud.[24].

La quimioterapia de combinación más radioterapia dirigida al tórax no parece mejorar la supervivencia en comparación con la quimioterapia sola en los pacientes de CPCP en EG. No obstante, la radioterapia desempeña un papel importante en la paliación de los síntomas del tumor primario y de la enfermedad metastásica; en particular metástasis cerebrales, epidurales y óseas.

A veces se administra radioterapia dirigida al tórax para el síndrome de vena cava superior, pero la quimioterapia sola, cuando se reserva la radioterapia para pacientes que no responden, es el tratamiento inicial apropiado. (Para mayor información, consultar el sumario del PDQ sobre Síndromes cardiopulmonares.) Las metástasis cerebrales se tratan con radioterapia dirigida a todo el cerebro. No obstante, las metástasis intracraneales del carcinoma de células pequeñas pueden responder a la quimioterapia tan fácilmente como las metástasis en otros órganos.[28,29]

Mucho pacientes de CPCP en EG tienen un nivel funcional enormemente deteriorado en el momento del diagnóstico comparados con los pacientes en EL. Tales pacientes tienen un pronóstico precario y toleran mal la quimioterapia agresiva o la terapia de modalidad combinada. Para estos pacientes se formularon regímenes de agente único intravenoso, oral y en dosis baja cada dos semanas.[22,30-36] En contraste, en estudios aleatorizados prospectivos se ha mostrado que los pacientes con un pronóstico precario tratados con regímenes convencionales viven más tiempo que aquellos tratados con un solo fármaco en dosis baja o ciclos abreviados de tratamiento. En un estudio en el que se comparó la quimioterapia administrada cada tres semanas con un tratamiento administrado según lo exigía el control de los síntomas, mostró una mejora de la CDV en los pacientes que recibían el tratamiento habitual.[33][Grado de comprobación: 1iiDii] En otros estudios se probaron regímenes intensivos de uno o dos medicamentosos. En un estudio realizado por el Medical Research Council, se demostró una eficacia similar de un régimen de etopósido más vincristina y un régimen de cuatro medicamentos.[34] El último régimen se relacionó con un riesgo mayor de efectos tóxicos y muerte temprana, pero fue superior con respecto a la paliación de los síntomas y el sufrimiento psicológico.[34][Grado de comprobación: 1iiC] En estudios que comparan un tratamiento oral conveniente con etopósido oral como agente único con un tratamiento combinado se observó que la tasa de respuesta general y la SG fueron significativamente peores en el grupo de etopósido oral.[30,35][Grado de comprobación: 1iiA][25-27]

En los análisis de subgrupos por edad de ensayos de fase II y fase III de pacientes de CPCP, se demostró que la mielosupresión y los efectos tóxicos cardíacos inducidos por la doxorrubicina fueron más graves en los pacientes de edad avanzada que en los pacientes más jóvenes y que la incidencia de muerte relacionada con el tratamiento tendía a ser más alta.[36] Sin embargo, cerca de 80% de los pacientes de edad avanzada recibieron un tratamiento óptimo y su supervivencia fue equivalente a la de los pacientes más jóvenes. Los regímenes estándar de quimioterapia para la población general se podrían aplicar a los pacientes de edad avanzada en buen estado general (es decir, nivel funcional de 0–1, función orgánica normal y ninguna comorbilidad). No hay datos probatorios de una diferencia en la tasa de respuesta, la SSE o la SG en los pacientes de edad avanzada comparado con pacientes más jóvenes.[28]

Opciones de tratamiento estándar:

1. Administración de quimioterapia de combinación con ICP para pacientes con respuestas completas:
   • EP o EC: etopósido más cisplatino o carboplatino.

   Otros regímenes que parecen producir resultados similares de supervivencia, pero que se estudiaron con menos amplitud o que son de uso menos habitual son los siguientes:

   • CAE/CDE: ciclofosfamida más doxorrubicina más etopósido.
   • ICE: ifosfamida más cisplatino más etopósido.
   • Cisplatino más irinotecán.
   • Ciclofosfamida más doxorrubicina más etopósido más vincristina.
   • CEV: ciclofosfamida más etopósido más vincristina.
2. Radioterapia dirigida a los sitios de enfermedad metastásica que tienen una baja probabilidad de recibir paliación inmediata con quimioterapia, especialmente metástasis cerebrales, epidurales y óseas.

Opciones de tratamiento en evaluación clínica:

Las áreas de evaluación clínica activa para el CPCP en EL incluyen la evaluación de nuevos regímenes de medicamentos, intensidades de dosis, horarios alternativos de administración y quimioterapia de dosis altas.

Consultar el Registro de Ensayos Clínicos sobre Cáncer del PDQ del NCI (NCI's PDQ Cancer Clinical Trials Registry) para acceder a los ensayos clínicos que se realizan en los Estados Unidos y que están aceptando pacientes. Para realizar la búsqueda, usar el término en inglés extensive stage small cell lung cancer. La lista de ensayos clínicos se puede reducir si se especifican la localidad, el medicamento, el procedimiento y otros criterios. Nota: los resultados obtenidos solo estarán disponibles en inglés.

Asimismo, se puede obtener información general en español sobre ensayos clínicos en el portal de Internet del NCI.

Bibliografía

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